JAK抑制剂：增强霍奇金淋巴瘤的检查点阻断免疫治疗

癌症免疫疗法利用病人的免疫系统杀死肿瘤细胞，在治疗某些肿瘤取得了成功，但患者经常患有慢性炎症和免疫抑制会限制治疗效果。Zak等在复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行了1/2期试验。ruxolitinib和nivolumab的联合治疗改善了先前检查点阻断免疫治疗失败的患者的临床疗效。

　　

在过去的十年中，检查点阻断免疫疗法对许多癌症患者的癌症治疗产生了革命性的影响。尽管在一些患者中有持久的反应，但7成患者要么没有反应，要么对目前的免疫治疗方案产生耐药性。在无应答的患者中重新激活检查点免疫治疗应答仍然存在大量未满足的临床需求。

基本原理

T细胞衰竭限制了当前对免疫疗法的反应。研究人员利用高通量筛选逆转T细胞衰竭的小分子，探索了用筛选出来的Janus激酶抑制剂是否能够增强抗肿瘤T细胞反应并提高免疫检查点抑制剂(ICI)免疫治疗在癌症中的疗效。

结果

对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)克隆13 (Cl13)免疫抑制模型的ReFrame文库进行筛选后，研究人员发现Janus激酶抑制剂(JAKis)可以大幅度挽救耗竭T细胞的功能。研究表明，使用JAK抑制剂ruxolitinib（临床批准的首个JAK抑制剂）抑制Janus激酶并未抑制免疫反应，而能够在Cl13和同基因肿瘤模型中增强T细胞和NK细胞数量和功能，并与免疫检查点阻断（ICI）治疗联合增强肿瘤控制。值得注意的是，这种联合治疗在多种实体瘤和淋巴瘤模型中都有效，包括那些ruxolitinib单药治疗无效的模型。

Cl13感染的肿瘤小鼠的JAKis治疗也可以调节骨髓细胞的转录组学和功能特性，使之从免疫抑制状态转变为具有免疫刺激潜力的状态。JAK抑制剂增强检查点抑制剂疗效的能力取决于骨髓细胞的存在，ruxolitinib和ICI处理小鼠的骨髓细胞表现为抗原呈递分子上调，包括主要组织相容性复合体II类(MHC-II)。这些结果表明，ruxolitinib增强抗肿瘤T细胞反应的能力部分是T细胞外源性的，依赖于骨髓细胞调节。

作者开展了一项针对霍奇金淋巴瘤患者的 I 期临床试验，其中的患者经历初期检查点抑制剂免疫治疗后复发、或对ICI治疗不敏感。Ruxolitinib与nivolumab联合使用产生了53%的最佳总缓解率，6/19患者对治疗实现了完全的代谢反应。ruxolitinib治疗后的临床反应与中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLRs)的降低、抑制性骨髓细胞的百分比降低、以及产生细胞因子的T细胞数量的增加相关。在临床前模型和患者样本中，ruxolitinib显著下调了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(一种JAK依赖性细胞因子)信号的转录组特征，这表明ruxolitinib可能阻止了髓细胞的抑制性编程。

结论

研究结果支持小分子JAK抑制与检查点抑制剂联合治疗癌症的潜力。我们证明JAK抑制不是免疫抑制，而是刺激，这表明使用JAK抑制剂的背景决定了最终的治疗结果。鉴于免疫调节特性和临床疗效并不仅限于霍奇金淋巴瘤，探索JAK抑制剂与ICI在实体瘤中的临床潜力将是重要的，特别是那些抑制性骨髓细胞与ICI单药治疗反应差相关的实体瘤。