《Nature》从未被发现的药物结合位点

研究人员发现，在体温下研究蛋白质可以揭示新的药物结合位点，通过对蛋白质结构提供更多生理学相关的见解，可能会彻底改变药物设计。

　　

科学家们发现，蛋白质在体温下会改变形状，从而揭示出新的药物结合位点。这一发现，利用低温电子显微镜，可以为药物设计提供更准确的蛋白质结构，从而彻底改变药物开发。

一些蛋白质会随着温度的变化而改变形状，从而揭示出以前隐藏的药物结合位点。

发表在《Nature》杂志上的这一发现可能会从根本上改变蛋白质结构的研究和药物设计的方式，从而彻底改变生物学的各个领域。这项研究是由范安德尔研究所的Juan Du博士和Wei博士领导的。

通常在低温下研究蛋白质以确保其稳定性。然而，这项新研究表明，某些蛋白质对温度非常敏感，在体温下观察它们会改变形状。

“很长一段时间以来，我们用来研究蛋白质的方法要求它们处于低温或冷冻状态。但在现实世界中，人体蛋白质是在体温下存在和发挥作用的。我们的研究描述了一种在体温下研究蛋白质的新方法，并揭示了一些蛋白质在温暖时急剧改变其结构，为结构导向药物开发开辟了新的机会。”

蛋白质在药物开发中的作用

蛋白质是人体的分子主力。它们的形状决定了它们如何与其他分子相互作用来完成它们的工作。通过确定蛋白质结构，科学家可以绘制蓝图，指导开发更有效的药物，就像锁匠设计钥匙来适应特定的锁一样。

虽然众所周知，温度会影响体内的分子功能，但在生理温度下研究蛋白质在技术上一直具有挑战性。Du和Lü实验室今天的研究详细介绍了他们是如何克服这些问题的，并为科学家们在自己的实验中这样做提供了一个路线图。

蛋白质通常在低温下研究。然而，Van Andel研究所的Juan Du博士和Wei Lu博士的实验室的新发现表明，某些蛋白质，如TRPM4，对温度非常敏感，并且在体温下观察时会改变它们的形状。这种变化可能会暴露出以前隐藏的药物结合位点。

这项研究的重点是一种名为TRPM4的蛋白质，它支持心脏功能和新陈代谢，包括胰岛素的释放。因此，TRPM4与中风、心脏病和糖尿病等健康状况有关。

为了可视化体温下的TRPM4，研究小组利用了VAI强大的低温电子显微镜(cryo-EM)，这使得科学家能够快速冷冻蛋白质并组装其结构的详细图像。而不是使用低温样品，博士后胡金红博士和他在Du和Lü实验室的同事将样品加热到体温，然后快速冷冻。通过这样做，他们发现配体——与蛋白质结合的分子——在体温下与较低温度下与TRPM4上完全不同的位点相互作用。

今天的研究意义深远，并加强了在体温下研究蛋白质以确保识别生理相关药物结合位点的重要性。

参考文献:“Physiological temperature drives TRPM4 ligand recognition and gating” by Jinhong Hu, Sung Jin Park, Tyler Walter, Ian J. Orozco, Garrett O‘Dea, Xinyu Ye, Juan Du and Wei Lü, 15 May 2024, Nature.