广州健康院许永团队在CBP/p300的PROTAC降解剂研究中获得进展

　　

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永研究员课题组报道了一种新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解剂，可用于治疗急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）。相关成果近日以“Discovery of Highly Potent and Efficient CBP/p300 Degraders with Strong In Vivo Antitumor Activity”为题发表在美国化学会（ACS）Journal of Medicinal Chemistry上。

AML是常见的血液恶性肿瘤之一，严重威胁患者的生命健康。AML患者的五年总生存率低于40%，而且发病率随着年龄的增长而增加。因此，临床上亟需开展基于新靶标、新机制的抗AML药物研究。

环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）结合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1结合蛋白（EP300，p300）作为转录共激活因子与AML的发生发展密切相关。近20多年来，许多CBP/p300小分子抑制剂被报道。其中，CellCentric公司开发的CCS1477率先进入临床1/2期研究，用于白血病、前列腺癌等癌症的治疗。然而，目前还没有相关药物上市。

许永团队长期致力于CBP/p300小分子抑制剂的研究，并获得了系统性的研究成果（Eur.?J.?Med.?Chem.?2018；Acta Pharmacol.?Sin.?2019；J. Med. Chem.?2022；Bioorg. Chem.?2024）。然而，CBP/p300小分子抑制剂会面临两个问题：（1）化合物长期暴露会导致耐药；（2）化合物单独靶向CBP/p300的HAT或BRD域可能无法完全消除其功能。因此，迫切需要一种新的策略，以获得更有效的治疗。

蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）是一种利用小分子来调节蛋白水平的靶向蛋白降解技术。PROTAC分子可以诱导靶蛋白与E3连接酶相互靠近并，使靶蛋白被泛素化，之后被蛋白酶体降解。在本研究中，我们选择CCS1477作为CBP/p300的配体，沙利度胺作为E3连接酶CRBN的配体，设计合成了系列CBP/p300 PROTAC分子（图1）。

通过系统的构效关系研究和生物活性评价，该团队发现了两个高活性的具有双芳香环Linker的CBP/p300降解剂XYD190和XYD198（图2）。这两个降解剂可有效抑制AML细胞系MV4;11的增殖（IC50分别为1.8 nM和0.9 nM），并以CRBN和蛋白酶体依赖的方式高效地降解CBP和p300蛋白（DC50?< 2?nM）（图2）。蛋白质组学研究表明，XYD190和XYD198可有效下调CBP/p300蛋白，并且对其它溴结构域家族和分子胶底物的蛋白水平无明显影响。在MV4;11异种抑制瘤模型中，XYD190和XYD198可显著抑制肿瘤的生长（TGI分别为88%和93%）（图2）。本研究为AML的治疗提供了一种采用新的作用机制的更优的候选药物。

广州健康院许永研究员和张岩副研究员为共同通讯作者，许永课题组博士研究生胡建康、硕士研究生徐鸿瑞和博士研究生吴天帮为本论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省基础与应用基础研究项目，广州市科技计划项目，广东省“一带一路”联合实验室基金，中科院STS项目，中国博士后科学基金，广东省博士后专项的支持。

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图1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解剂的设计策略

图2. XYD190和XYD198的结构及活性数据