季红斌组合作发现TET2促进肺腺-鳞癌转分化机理

　　

5月28日，国际学术期刊Journal of Experimental Medicine在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）季红斌研究组联合复旦大学生物医学研究院叶丹团队的最新合作研究成果TET2-STAT3-CXCL5 nexus promotes neutrophil lipid transfer to fuel lung adeno-to-squamous transition。该研究报道TET2-STAT3-CXCL5介导中性粒细胞招募和促进LKB1缺陷型肺腺鳞癌转分化，为开发抑制肺腺鳞癌转分化的防治策略提供了借鉴。

在该项研究中，研究人员注意到在自发肺腺鳞癌转分化的Kras^G12D/+; Lkb1^-/-小鼠模型中，DNA羟甲基化酶TET2表达水平会随着肿瘤进展显著增加，而敲除Tet2基因能够有效抑制肺腺鳞癌转分化进程。分子机制研究发现，肿瘤细胞中TET2与转录因子STAT3蛋白结合并被招募到Cxcl5基因启动子区，通过DNA去甲基化和上调Cxcl5基因表达及趋化因子分泌，进而促进中性粒细胞被募集到肿瘤组织中。进一步研究发现，被募集到肿瘤组织中的中性粒细胞富含大量脂质（主要是甘油三酯），而这些脂质会被转运给肿瘤细胞，促进其快速增殖和肺腺鳞癌转分化。干预治疗结果表明，敲除Cxcl5基因或CXCL5中和抗体都能减少肿瘤微环境中性粒细胞浸润，在Kras^G12D/+; Lkb1^-/-小鼠模型中有效抑制肺腺鳞癌转分化。类似地，使用Ruxolitinib或C188-9等药物抑制STAT3通路，也能有效地抑制肿瘤微环境中性粒细胞浸润和肺腺鳞癌转分化进程。有趣的是，通过抑制巨胞饮过程来阻断中性粒细胞与肿瘤细胞之间的脂质转运，也能够显著抑制肺腺鳞癌转分化的发生。

肿瘤细胞异常的表观遗传特征不仅影响肿瘤细胞自身的恶性表型，同时还能改变免疫细胞功能和重塑肿瘤微环境，这一观点得到了本研究的有力佐证。靶向干预TET2-STAT3-CXCL5信号通路和中性粒细胞介导的脂质运输，将有望为临床上肺腺-鳞癌转分化的防治提供新的思路和理论依据。

国科大杭州高等研究院/分子细胞卓越中心薛云博士后、分子细胞卓越中心陈雨婷博士、童欣媛博士，复旦大学生物医学研究院孙思佳博士为该论文的共同第一作者。分子细胞卓越中心季红斌研究员、复旦大学生物医学研究院叶丹研究员以及分子细胞卓越中心胡良副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划等项目资助及分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和动物实验技术平台的大力支持和帮助。

文章链接: https://doi.org/10.1084/jem.20240111

TET2-STAT3-CXCL5信号轴介导的中性粒细胞和肿瘤细胞间脂质转运在肺腺鳞癌转分化中发挥重要作用