Nature子刊：了解老年痴呆症风险增加的新线索

　　

• 谢菲尔德大学转化神经科学研究所(SITraN)的科学家们进行的一项新研究揭示了为什么有些人更容易患阿尔茨海默病的新见解

• 该研究揭示了最重要的风险基因载脂蛋白E (APOE)和阿尔茨海默病的标志蛋白淀粉样蛋白- β (a β)之间的相互作用如何影响我们患阿尔茨海默病的可能性

• 与其他基因变体相比，高风险的APOE4基因使Aβ对脑细胞更具破坏性，并加速其积累

• 靶向特定的APOE4-Aβ团块为潜在的治疗提供了新的途径

 

科学家们在理解为什么有些人更容易患阿尔茨海默病方面发现了一个新的谜团。

谢菲尔德大学转化神经科学研究所(SITraN)与剑桥大学英国痴呆症研究所的科学家一起进行的这项新研究揭示了一种称为载脂蛋白E (APOE)的风险基因如何与一种称为淀粉样蛋白- β (a β)的蛋白质相互作用，以及这种相互作用如何影响患阿尔茨海默病的可能性。

a β蛋白在脑组织中积聚，形成称为斑块的团块，是阿尔茨海默氏症的标志。这种积累在任何症状出现之前的二到三十年就开始了，标志着这种疾病功能障碍的最早迹象之一。这种积累过程会损害脑细胞，损害它们的功能，导致记忆丧失等症状。因此，停止这种积累过程或减轻这种积累的毒性是一种潜在的治疗策略。

这种特殊的基因被称为APOE，是与阿尔茨海默病相关的最常见的风险基因。APOE在人类中有三种常见的形式。APOE2与降低患老年痴呆症的风险有关。APOE3是最常见的一种，似乎不会影响患病的风险。然而，APOE4显著增加了风险。

大约七分之一的健康人携带两个APOE4基因拷贝。然而，在被诊断患有阿尔茨海默病的人中，每2.5名患者中就有1人携带这种基因，这凸显了它对患病的巨大风险。

谢菲尔德大学的科学家们将阿尔茨海默病的这两个基本事件联系起来——遗传的APOE基因是如何通过调节Aβ的积累过程与阿尔茨海默病的发展联系起来的。他们采用了一种创新的方法，将人类皮肤细胞转化为脑细胞，并从携带不同APOE基因的患者大脑中分离出Aβ蛋白团块。他们发现，所有形式的APOE基因在Aβ蛋白的早期积累阶段都与之相互作用。然而，与该基因的其他变体相比，该基因的APOE4变体会导致Aβ对脑细胞的危害更大，并加速其积累。

该研究的主要作者，谢菲尔德大学转化神经科学研究所(SITraN)的苏曼·德博士说:“我们的发现特别令人兴奋的是，我们已经确定了一个特定的目标——APOE4-Aβ共聚集体或团块。”通过专注于清除这些团块，我们可以减轻Aβ对脑细胞的损害，增强对有毒Aβ的清除，并有可能减缓其积累。这为针对这些特定蛋白质簇的新疗法开辟了潜力，为对抗阿尔茨海默病提供了新的途径。”

最近，两种从阿尔茨海默病患者脑组织中去除淀粉样蛋白团块的不同治疗方法获得了FDA的批准，为对抗这种使人衰弱的疾病提供了新的希望。然而，它们的效果是有限的，特别是对于携带APOE4基因的患者。其中一个原因是，这些治疗通常是在疾病的后期进行的，此时许多脑细胞已经由于Aβ积聚过程而受损。

这项研究提供了APOE在疾病早期如何影响Aβ聚集的理解，并表明选择性去除APOE4相互作用的有害Aβ聚集可以减轻脑细胞损失并加速大脑淀粉样蛋白的清除。科学家们希望未来的研究可能会导致有针对性的治疗，特别是针对APOE4基因患者，以减缓或防止阿尔茨海默病的进展。虽然这项研究还处于早期阶段，但它代表着我们对阿尔茨海默病的理解向前迈出了重要的一步。

De博士补充说:“这一发现解释了为什么携带特定APOE基因变体的个体患老年痴呆症的风险要高得多。”

“虽然这种与APOE基因相关的风险已经知道了几十年，但我们的研究阐明了APOE基因的不同变体影响Aβ积累的特定机制，从而影响了患这种疾病的可能性。”

这项研究发表在《自然通讯》杂志上，由剑桥大学、华盛顿大学医学院和东芬兰大学合作进行。