Cell子刊：微生物和益生元如何共同对抗食物过敏

乳酸菌和益生元乳果糖增加了小鼠肠道中的丁酸盐水平，抑制了对牛奶的过敏反应。

　　

是什么导致食物过敏?有令人信服的证据表明，肠道微生物群的不平衡可能是罪魁祸首，导致肠道炎症和肠道环境容易发生食物过敏。

现在，芝加哥大学生物科学部(BSD)和普利兹克分子工程学院(PME)的凯瑟琳·纳格勒实验室的一项新研究揭示了一种不起眼的微生物物种和益生元乳果糖之间的互利关系——它们共同促进了一种重要代谢物的产生，这种代谢物以对肠道健康的积极影响而闻名，丁酸盐是肠道中细菌饲料产生的。

“丁酸盐是一种四碳分子，对肠道有巨大的影响……这可能对食物过敏有广泛的影响，”邦宁家族教授纳格勒说，因为它可以为开发一种合成疗法铺平道路，“解决微生物群的生态失调，而不是治疗对单个过敏原的反应。”

在《细胞宿主与微生物》杂志上发表的一篇论文中，纳格勒的实验室报告说，用芽孢杆菌和益生元乳果糖的混合物治疗可以提高小鼠肠道中的丁酸盐水平，抑制对牛奶的过敏反应。

“我们(从科学文献中)知道丁酸盐可以改善(肠道)屏障的完整性，并产生广泛的抗炎作用，”该论文的第一作者、纳格勒实验室的前博士生安德·赫瑟说。然而，身体不能自己产生丁酸盐——它需要肠道微生物群的帮助。

纳格勒说:“肠道菌群的主要目标是消化膳食纤维，而人类本身没有能力分解这些纤维。”“相反，人类已经共同进化到依靠细菌来完成这项工作，并通过发酵产生关键的代谢物——比如丁酸盐——来预防炎症，增强整体肠道健康。”

现代世界对肠道微生物群与其人类宿主之间的长期伙伴关系提出了新的挑战。

纳格勒说:“人类从周围的环境中获得肠道微生物群，但与人类历史上的大部分时间相比，今天我们生活的环境对肠道微生物群的多样性没有贡献。”抗生素的使用、高脂肪和低纤维饮食、减少接触传染性病原体、剖腹产和配方奶喂养也可能减少肠道微生物群的多样性，导致与人类进化历史相比的不平衡。

把拼图拼在一起

他们的最新发现建立在Nagler先前的研究(发表在《自然医学》上)的基础上，该研究表明，与牛奶过敏(CMA)的婴儿相比，健康婴儿的肠道微生物群中含有更多的a . caccae，这是一种有效的丁酸盐生产商，并且与肠道内壁细胞层(称为肠上皮)的基因表达变化显著相关。考虑到假单胞杆菌仅占典型肠道微生物群的1%，这个关于假单胞杆菌在提供过敏保护方面的重要性的暗示是一个令人惊讶的发现。

该团队开始在分子水平上深入研究蛔虫的作用，这需要分离蛔虫并在实验室培养。考虑到它在微生物群中的丰度很低，而且它只能在完全依赖氧气的环境中生存，这不是一件容易的事。纳格勒说:“这很难处理。”

但他们渴望了解芽孢杆菌对肠道中丁酸盐的整体生产可能产生的巨大影响。进行这项研究时，赫瑟正在纳格勒的实验室攻读分子工程博士学位，他抓住了这个挑战。使用一个健康婴儿的粪便样本，Hesser系统地清除了样本中的竞争物种，并筛选了蛔虫。

在成功地分离出一种新的菌株(该团队将其命名为LAHUC，以赫瑟名字的首字母缩写和芝加哥大学的名字命名)，并在厌氧室中培养菌株之后，该团队开始研究这种菌株是否能在无菌小鼠的牛奶过敏模型中定植，这些小鼠出生时没有细菌，然后植入某些微生物以进行研究。

他们与该大学的非生物小鼠设施合作，首先用牛奶过敏婴儿的供体粪便定殖小鼠，开发了牛奶过敏模型。一周后，一些小鼠被喂食a . caccae LAHUC，而另一些小鼠被喂食无菌对照。一种新的菌株在宿主体内植入后存活下来是不常见的，所以Nagler、Hesser和他们的合作者很高兴地观察到，在治疗后的一个月里，蛔虫的数量大量增加。

但对丁酸盐水平没有明显的影响。Hesser和Nagler想知道CMA小鼠的微生物群是否缺少一种关键元素，这种元素是使芽胞杆菌茁壮成长、与其他细菌交叉喂养并最终产生丁酸盐所必需的。也许是一种益生元?

一种阻止食物过敏的合成物

在实验室培养中，Hesser筛选了十几种益生元，看看在其他粪便细菌存在的情况下，哪些益生元可能有助于芽胞杆菌触发丁酸盐的产生。一个又一个的益生元对丁酸盐的产量没有好处。最后，当添加合成糖乳果糖时，丁酸盐的生产开始起飞。将这一组合转移到他们的牛奶过敏小鼠模型中，研究小组使用了a . caccae和乳果糖的混合物，发现丁酸盐的产生增加并减弱了对牛奶的过敏反应。

“(微生物组研究)领域有时关注细菌的存在或不存在，但我们发现功能很重要。更重要的是他们在做什么，而不是他们只是在那里。”“只有当我们加入(乳果糖)益生元时，芽孢杆菌才发挥了我们希望它发挥的功能。”

第一组小鼠实验是通过喂食管给药，赫瑟还开发并测试了一种冻干制剂，证明它同样有效。要将这种治疗方法转化为人类，易用性将是关键。

“我们很荣幸能够支持凯瑟琳·纳格勒博士和她的团队对微生物在食物过敏中的作用的关键研究，”食物过敏基金的创始人兼首席执行官伊拉娜·戈兰特说。“这项研究完全符合我们的承诺，即资助科学研究，研究这种疾病的潜在原因，最终目标是创造治疗方法，防止这种疾病在后代中发生。”

这项工作由国家过敏和传染病研究所(R01AI146099)和食物过敏基金资助。