心脏病发作后心脏再生取得重要进展

马萨诸塞州总医院的一项开创性研究通过比较斑马鱼和小鼠的疤痕形成，揭示了逆转心肌梗死后心脏瘢痕形成的潜在策略。该研究强调了胶原交联的差异，表明阻止这些连接的成熟可能允许疤痕组织吸收和心脏再生，类似于在斑马鱼中观察到的过程。这一发现为治疗心脏病和纤维化疾病开辟了新的途径，有可能降低死亡率，提高生活质量。

　　

一项新的研究发现了一种可能的方法来防止心肌梗死后的永久性疤痕和心力衰竭。

最近，麻省总医院(MGH)的研究人员进行的一项研究发现，在心肌梗死(MI)后帮助心脏再生方面取得了重大进展。MGH是麻省总医院(MGB)医疗保健系统的创始成员之一。

研究人员第一次比较了斑马鱼和小鼠受伤心脏中疤痕组织的形成，发现了如何潜在地逆转对哺乳动物心脏如此有害的永久性疤痕。研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。

“我们是第一个直接比较和显示斑马鱼和哺乳动物之间疤痕组织形成的非常根本的差异的人，”主要作者Eman A. Akam-Baxter博士说，他是MGH心血管研究中心的研究员和哈佛医学院的医学讲师。“我们的研究结果指出了一个可能的新目标，可以逆转心肌梗死后的疤痕，这是以前从未发现过的。”

哺乳动物的瘢痕组织挑战

心肌梗塞导致大量心脏细胞死亡。为了修复损伤，身体会用疤痕组织代替受损和死亡的细胞。最初，疤痕组织有利于保持心脏的完整。但最终，疤痕组织成为心肌的永久部分，导致心脏泵血效率降低。过度劳累的心脏会导致疤痕组织扩张，导致永久性心脏损伤。

心脏损伤后形成永久性疤痕组织是所有哺乳动物的特征。但斑马鱼有一种非凡的能力，可以在受伤后完全移除疤痕组织，让心脏细胞有空间再生，并完全再生出健康的心脏。

“多年来，研究人员一直关注斑马鱼心脏中心肌细胞(心肌细胞)和免疫细胞的特性，以解释这一现象，”该论文的高级作者David Sosnovik医学博士解释说。“然而，没有研究表征斑马鱼胶原蛋白疤痕的性质。Akam-Baxter博士在合成和分析化学方面的专业知识使我们能够从一个新的角度来解决这个问题。”

创新的方法和发现

直到现在，还不可能通过成像来检查斑马鱼心脏中疤痕组织的形成。在这项研究中，研究人员首先必须开发一种分子成像探针，他们将其命名为TMR-O，这使他们能够看到斑马鱼和心脏损伤小鼠模型心脏内疤痕的细节。

疤痕组织由胶原蛋白组成，胶原蛋白是一种长链蛋白质，它们相互结合形成一种纤维，赋予疤痕组织结构和稳定性。胶原蛋白分子结合的过程称为交联。

Akam-Baxter解释说:“把交联的胶原蛋白想象成连接在一起的长链蛋白质网络。双手放在每条蛋白质链的多个点上，像握手一样握住另一条蛋白质链。”

研究人员开发的探针绑定在每只手上，提供胶原蛋白交联方式的荧光读数。

长期以来，研究人员一直认为胶原交联的程度是疤痕是可吸收还是永久性的关键。但是，当MGH的研究人员对这一假设进行测试时，他们发现斑马鱼和心脏损伤后的小鼠的交联量相似。然而，交联的类型是不同的。

“在小鼠心脏中，胶原交联的化学性质高度成熟，并形成了一种不能被体内抗纤维化酶分解的结构。相比之下，斑马鱼的交联就像一个松散的握手，”Akam-Baxter说。“斑马鱼心脏中的交联以一种化学未成熟的形式存在，这种形式可以被分解，这使得纤维化疤痕被吸收，并被再生的心脏细胞所取代。”

作者进一步表明，小鼠心脏中形成的交联是小鼠胶原蛋白链化学修饰(赖氨酸羟基化)的结果，而斑马鱼心脏中不会出现同样程度的交联。

潜在的治疗发展

这种修饰是由一种叫做赖基羟化酶2的酶完成的;这种酶与纤维化疾病中其他器官的永久性疤痕有关。

“没有人研究过阻断这种酶对心脏病发作的影响，”Akam-Baxter说。她的研究小组正在研究抑制这种酶是否能有效地预防心肌梗死后心脏的永久性疤痕。研究人员还将研究疤痕组织是否能在其他器官中逆转。

阿卡姆-巴克斯特说:“心肌梗死后疤痕导致的死亡人数和心力衰竭人数令人震惊。纤维化疾病也造成了大量死亡。如果我们能在多个器官中找到逆转疤痕组织的共同特征，我们就有可能挽救许多生命。”

“这项研究是高度多学科的，通过MGH独特的研究环境使之成为可能，”负责马蒂诺斯生物医学成像中心心血管成像项目的Sosnovik博士解释说。“来自心血管研究中心、成像创新研究所和马蒂诺斯生物医学成像中心的研究人员都带来了不同的技能，使我们能够合作解决这个具有挑战性的科学问题。”

参考文献:“Dynamics of collagen oxidation and cross linking in regenerating and irreversibly infarcted myocardium” by Eman A. Akam-Baxter, David Bergemann, Sterling J. Ridley, Samantha To, Brittany Andrea, Brianna Moon, Hua Ma, Yirong Zhou, Aaron Aguirre, Peter Caravan, Juan Manuel Gonzalez-Rosa and David E. Sosnovik, 10 June 2024, Nature Communications.