NEJM：一种保护性基因变异副本有助于预防早发性阿尔茨海默病

由麻省总医院布里格姆研究人员共同领导的一项新研究发现，在哥伦比亚一个约6000人的家庭中，有27名成员携带“Paisa”(早老素-1 E280A)突变，他们在40多岁时患早发性阿尔茨海默病的风险很高，其中一种保护性基因变体APOE3基督城的一个版本延迟了阿尔茨海默病的发病。这项工作建立在2019年的一份病例报告的基础上，该家庭的一名女性有两份克赖斯特彻奇变异基因，并将阿尔茨海默病推迟到70多岁。这项新发现首次表明，这种变异的一个拷贝具有一定程度的保护作用，并增加了研究人员对这种遗传途径应该成为治疗目标的信心。

　　

内容摘要：

• 包括麻省总医院布里格姆分校(massachusetts General Brigham)的研究人员在内的一个国际团队一直在一个家庭中寻找具有保护作用的基因变异，该家庭包括1000多名在40多岁时易患早发性阿尔茨海默病的人。

• 此前，研究人员根据一名家庭成员的两份这种变体，确定了“克赖斯特彻奇变体”对阿尔茨海默氏症的潜在保护作用，该成员预计在40多岁时患上痴呆症，但在预期年龄30年后才出现认知障碍。

• 这项新的研究发现，只要有一个APOE3克赖斯特彻奇变异的拷贝就足以提供一定程度的保护，这增加了新的证据，表明这项研究可能指向一个新的治疗目标。

一个科学故事开始于一个非同寻常的病人身上的发现，现在终于有了结果。2019年，一个由来自马萨诸塞州布里格姆总医院(Mass Eye and Ear)和马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)两家医院的研究人员组成的国际团队报告了一名患者的病例，该患者直到70多岁才出现认知障碍，尽管她的家庭成员患早发性阿尔茨海默病的遗传风险极高。除了具有导致常染色体显性形式的阿尔茨海默病的遗传变异外，该妇女还具有两个罕见的APOE3基因变体，称为克赖斯特彻奇(APOE3Ch)。现在，研究小组报告了另外27名家族成员，他们只携带了一个变异拷贝，并且经历了延迟发病。这项发表在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上的研究首次证明，拥有一个克赖斯特彻奇基因变体副本可能会在一定程度上保护人们免受常染色体显性阿尔茨海默病的侵袭，即使这种保护效果不如拥有两个副本时那么明显。这一发现对药物开发具有重要意义，表明针对这一遗传途径的潜在影响。

“作为一名临床医生，我对我们的发现感到非常鼓舞，因为它们表明了延缓老年人认知能力下降和痴呆的潜力。现在我们必须利用这些新知识来开发有效的痴呆症预防治疗方法，”共同第一作者Yakeel T. Quiroz博士说，他是临床神经心理学家和神经影像学研究员，也是马萨诸塞州总医院精神病学和神经内科家族性痴呆症神经影像学实验室的主任。“作为一名神经科学家，我对我们的发现感到兴奋，因为它们强调了APOE与阿尔茨海默病的确定性突变之间的复杂关系，可能为阿尔茨海默病的创新治疗方法铺平道路，包括靶向APOE相关途径。”

Quiroz和她在MGH的团队，以及共同资深研究作者Joseph Arboleda-Velasquez, Mass Eye and Ear的医学博士，一直在与他们在哥伦比亚的同事合作，作为MGH哥伦比亚-波士顿(COLBOS)生物标志物研究的一部分，研究世界上已知的最大的家族成员，他们携带一种名为“Paisa”突变的基因变体(早老素-1 E280A)。Paisa突变是一种常染色体显性变异，这意味着从父母那里继承一个突变基因就足以导致遗传疾病。这个家庭由大约6000名血亲组成，其中大约1200人携带这种变异基因。携带这种Paisa变体的人注定会患上阿尔茨海默病;大多数人在40多岁时患上轻度认知障碍，50多岁时患上痴呆症，60多岁时死于痴呆症的并发症。弗朗西斯科·洛佩拉医学博士是哥伦比亚Medellín市安蒂奥基亚神经科学小组的主任，也是NEJM论文的资深作者之一，他是发现这个家族的神经学家，并在过去的40年里一直在追踪他们。

除了2019年关于一名家庭成员携带两份克赖斯特彻奇变体的病例报告外，分子研究还提供了进一步的生物学证据，表明该变体可能发挥保护作用。2023年，研究小组发现了另一种名为Reelin-COLBOS的“弹性基因变异”，它似乎可以延缓其他家庭成员症状的发作。这项新研究报告了来自这个家庭的一个更大的个体群体，他们携带着克赖斯特彻奇变异的副本。

“我们最初的研究告诉我们，保护是可能的，这是一个重要的见解。但如果一个人需要两份罕见的基因变异，那就只能归结为运气了，”共同资深作者约瑟夫·f·阿尔博莱达-贝拉斯克斯说，他是医学博士，也是大众眼耳协会的副科学家。“我们的新研究意义重大，因为它增加了我们的信心，即这个靶点不仅具有保护作用，而且是可用药的。我们认为，受到保护的人类启发的治疗方法更有可能起作用，也更安全。”

研究小组对哥伦比亚家族的1077名后代进行了评估。他们确定了27个同时携带Paisa突变和一个克赖斯特彻奇突变副本的家庭成员。平均而言，这些家庭成员在52岁时开始出现认知障碍的迹象，而与之相匹配的一组没有这种变异的家庭成员在47岁时开始出现症状。这些家庭成员也比那些没有携带这种变异的人晚四年出现痴呆症的迹象。

其中两人进行了功能性脑成像。扫描显示，在与阿尔茨海默病有关的典型区域，tau蛋白水平较低，代谢活动也保持不变，即使存在淀粉样斑块——被认为是阿尔茨海默病的标志蛋白质。研究小组还分析了四名死者的尸检样本，他们的血管病变较少，这一特征似乎对APOE3克赖斯特彻奇的保护作用很重要。

作者指出，他们的研究仅限于携带派萨和克赖斯特彻奇变体的相对较少的人，以及一个单一的大家庭。他们写道，涉及更大、种族更多样化的阿尔茨海默病样本的进一步研究可能会进一步阐明克赖斯特彻奇变异的保护作用，并有助于确定来自哥伦比亚家庭的发现是否可以转化为治疗散发性阿尔茨海默病的相关发现。

“下一步，我们目前的重点是提高我们对携带一个克赖斯特彻奇变体副本的剩余家庭成员的大脑恢复能力的理解。这包括进行结构和功能核磁共振扫描和认知评估，以及分析血液样本以评估他们的蛋白质和生物标志物。”Quiroz说。“哥伦比亚常染色体显性阿尔茨海默氏症患者及其家人对研究的坚定承诺，使这项研究成为可能，并使我们能够继续努力干预这种毁灭性疾病，这是不可或缺的。”