Gprc5a被确定为治疗骨质疏松症的潜在药物靶点

来自东京理科大学的Tadayoshi Hayata团队确定了成骨细胞中PTH信号下游的一个新的可用药靶基因：Gprc5a，将为骨质疏松的治疗带来新的治疗方法

　　

骨质疏松症是一种骨骼疾病，导致骨骼变弱、多孔、脆弱、容易断裂。每年有高达890万的骨折是由骨质疏松症引起的，每三秒钟就有一例骨折发生!老年人最容易患原发性骨质疏松症，因为他们身体虚弱，而且往往需要长期的治疗和支持。医疗保健的进步和相应的老龄化人口的增加对现有资源造成了压力，强调了对骨质疏松症有效治疗的需求。

使用甲状旁腺激素衍生肽——特利帕肽（Teriparatide）诱导甲状旁腺激素(PTH)信号传导，在骨质疏松症患者中显示出强大的促骨作用。这些影响是由成骨介导的，骨形成的过程涉及骨形成细胞的分化和成熟，称为成骨细胞。然而，诱导甲状旁腺激素也与巨噬细胞分化为破骨细胞有关，破骨细胞是负责骨吸收的特化细胞。虽然成骨细胞和破骨细胞的骨重塑对维持骨骼健康至关重要，但甲状旁腺激素诱导的破骨细胞分化会降低骨质疏松症患者的治疗效果。然而，甲状旁腺激素信号在骨重塑中的双重作用的确切分子机制尚不清楚。

为了弥补这一空白，来自东京理科大学的Tadayoshi Hayata教授和Chisato Sampei及其同事进行了一系列实验，以确定成骨细胞中PTH信号下游的可用药靶基因，文章发表在5月份的《 Journal of Cellular Physiology》上。Hayata教授表示:“在日本，估计有1280万人，即十分之一的人患有骨质疏松症，这可能会显著降低他们的生活质量。特利帕肽被归类为一种促进骨形成的药物，但它也促进骨吸收，这可能会限制骨形成。然而，其药理作用的全部范围尚不清楚。”

研究人员用特立帕肽（Teriparatide）处理培养的小鼠成骨细胞和小鼠。然后，他们使用先进的RNA测序分析，评估了甲状旁腺激素在培养细胞和从治疗动物股骨分离的骨细胞中诱导的基因表达变化。在几个上调的基因中，他们发现了一个新的甲状旁腺激素诱导基因- 'Gprc5a'，编码孤儿G蛋白偶联受体，该基因先前已被探索作为治疗靶点。然而，其在成骨细胞分化中的确切作用尚不完全清楚。

已知甲状旁腺激素诱导可激活环磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶C (PKC)信号通路。有趣的是，研究小组发现除了甲状旁腺激素诱导外，cAMP和PKC的激活也导致Gprc5a的过表达，尽管程度较轻，强调了其他分子途径的潜在参与。值得注意的是，Gprc5a的上调在抑制转录时被抑制，但在抑制蛋白质合成时不受影响，这表明Gprc5a可能在早期响应甲状旁腺激素信号而转录，并作为直接靶基因。

此外，研究人员还检测了Gprc5a下调对成骨细胞增殖和分化的影响。值得注意的是，虽然甲状旁腺激素单独诱导不影响细胞增殖，但Gprc5a敲低导致细胞周期相关基因和成骨细胞分化标志物的表达增加。这些发现提示Gprc5a抑制成骨细胞的增殖和分化。

深入研究Gprc5a作用的分子机制，在甲状旁腺激素诱导的成骨过程中，研究人员发现激活素受体样激酶3 (ALK3) -一种骨形态发生蛋白(BMP)信号通路受体，作为Gprc5a的相互作用伙伴。与他们的推测一致，Gprc5a的过表达确实导致了BMP信号通过ALK3等受体的抑制。

这些发现表明Gprc5a——甲状旁腺激素的一个新的诱导靶基因，通过部分抑制BMP信号传导负向调节成骨细胞的增殖和分化。因此，在设计治疗骨质疏松症的方法时，可以将Gprc5a作为一种新的治疗靶点。该研究揭示了骨重塑的复杂过程，并解释了甲状旁腺激素信号的促骨和骨吸收作用。

“我们的研究表明，Gprc5a可能是特立帕肽促进骨形成的负反馈因子。因此，抑制Gprc5a功能可能会增加特立帕肽对无应答患者的有效性。在未来，我们希望我们的研究能够改善骨质疏松症患者的生活质量和健康寿命，”Hayata教授表示，“我们也希望这些发现能为开发有效的治疗方法铺平道路，从而改善骨质疏松症患者的生活。”