《Nature》Y染色体进化速度比X快！

由宾夕法尼亚州立大学和美国国家人类基因组研究所的研究人员领导的一项国际合作，对六种灵长类动物的性染色体进行了新生成的完整基因组研究，揭示了类人猿Y染色体的快速进化。这些结果可能会为这些濒危物种的保护提供信息，并为人类和我们最亲近的亲戚的性相关遗传病提供线索。

　　

最近的研究产生了六种猿类性染色体的详细基因组，显示了Y染色体的显著变异和进化。这项工作有助于理解生殖遗传学，并可能影响与这些染色体相关的人类疾病的研究。

新的端到端X和Y染色体序列揭示了Y染色体上的巨大变异，为人类进化和疾病以及濒危类人猿的保护遗传学提供了信息。

一个合作研究小组为几种大猿和小猿的性染色体生成了完整的参考基因组，揭示了快速的进化变化，特别是在Y染色体上。这些发现为进一步研究类人猿的繁殖、生育和性别特异性遗传性状提供了基础，增强了对灵长类动物进化和相关人类疾病的认识。

类人猿性染色体研究

一个由宾夕法尼亚州立大学、国家人类基因组研究所和华盛顿大学组成的国际研究小组已经为五种类人猿和一种较小类人猿的性染色体制作了完整的“端到端”参考基因组。他们的研究揭示了男性特有的Y染色体的快速进化变化。这些见解增强了我们对性染色体进化的理解，并有助于了解影响类人猿和人类的遗传疾病。

Y和X染色体在类人猿中的重要性

“Y染色体对人类的生育能力很重要，而X染色体含有对生殖、认知和免疫至关重要的基因，”宾夕法尼亚州立大学生物学教授、生命科学主席Kateryna Makova说。“我们的研究为未来对性染色体的研究、它们是如何进化的以及与之相关的疾病打开了大门。我们研究的现存非人类类人猿物种都濒临灭绝。获得它们完整的性染色体序列将有助于研究它们在野外的特定性别传播，以及它们对繁殖和生育至关重要的基因。”

从Y染色体变异性的进化见解

这些参考基因组为今后对这些物种的研究提供了一个有代表性的例子。研究小组发现，与X染色体相比，不同类人猿的Y染色体差异很大，而且含有许多物种特有的序列。然而，它仍然受制于净化自然选择——一种通过去除有害突变来保护其遗传信息的进化力量。

这项新研究最近发表在《Nature》杂志上。

基因组测序技术进展

Makova说:“研究人员在2001年对人类基因组进行了测序，但实际上并没有完成。”当时可用的技术意味着某些空白无法填补，直到2022-23年由端粒到端粒(T2T)联盟领导的一项新努力才得以填补。我们利用人类T2T联盟开发的实验和计算方法来确定我们最亲近的近亲——类人猿的性染色体的完整序列。”

类人猿的比较基因组学

研究小组对五种类人猿——黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲猩猩和苏门答腊猩猩——以及一种较小的类人猿——暹罗猴——进行了完整的性染色体测序。这些类人猿构成了现存的大多数类人猿物种。他们为每个物种的一个个体生成了序列。由此产生的参考基因组作为基因和其他染色体区域的地图，可以帮助研究人员对该物种其他个体的基因组进行排序和组装。这些物种先前的性染色体序列是不完整的，或者——婆罗洲猩猩和暹罗猩猩——不存在。

宾夕法尼亚州立大学博士后研究员、该研究的第一作者之一Karol Pál说:“Y染色体的测序一直具有挑战性，因为它包含许多重复区域，而且由于传统的短读测序技术在短时间内解码序列，很难将结果片段按正确的顺序排列。T2T方法使用长读测序技术来克服这一挑战。我们与NHGRI的Adam Phillippy团队合作，在计算分析方面取得了进步，这使我们能够完全解决以前难以测序和组装的重复区域。通过将X染色体和Y染色体相互比较，以及在不同物种之间进行比较，包括与先前生成的人类X染色体和Y染色体的T2T序列进行比较，我们了解了许多关于它们进化的新知识。”

Y染色体的高变异性

宾夕法尼亚州立大学医学基因组学中心主任Makova说:“性染色体一开始和其他任何一对染色体一样，但Y染色体的独特之处在于，它积累了许多缺失、其他突变和重复元素，因为它在其长度的大部分时间内不与其他染色体交换遗传信息。”

结果，研究小组发现，在六种猿类中，Y染色体在包括大小在内的各种特征上比X染色体变化更大。在被研究的猿类中，X染色体的大小从黑猩猩和人类的1.54亿个ACTG字母(代表构成DNA的核苷酸)到大猩猩的1.78亿个字母不等。相比之下，Y染色体的DNA字母从暹罗猩猩的3000万个字母到苏门答腊猩猩的6800万个字母不等。

物种之间共享的DNA序列的数量在Y染色体上也有更多的变化。例如，人类和黑猩猩之间大约98%的X染色体是一致的，但只有大约三分之一的Y染色体是一致的。研究人员发现，这在一定程度上是因为Y染色体更容易重排或部分遗传物质被复制。

此外，重复序列所占的染色体百分比在Y染色体上是高度可变的。然而，根据物种的不同，62%至66%的X染色体被重复元素所占据，71%至85%的Y染色体被重复元素所占据。这些百分比在X染色体和Y染色体上都比人类基因组中的其他染色体要高。

Y染色体生存策略

Makova说:“我们发现类人猿Y正在萎缩，积累了许多突变和重复，并失去了基因。那么，为什么Y染色体没有像之前的一些假设所暗示的那样消失呢?”在与天普大学的Sergei Kosakovsky Pond和其他人的合作中，我们发现Y染色体仍然有许多基因在净化选择下进化——一种保持基因序列完整的自然选择。这些基因中有许多对精子发生很重要。这意味着Y染色体不太可能很快消失。”

研究人员发现，Y染色体上的许多基因似乎使用两种策略来生存。第一种方法利用了基因冗余——同一基因在染色体上存在多个拷贝——这样完整的基因拷贝就可以补偿可能发生突变的拷贝。研究小组首次完成了类人猿性染色体上的多拷贝基因家族图谱，从而量化了这种基因冗余。

第二种生存策略利用了回文，即DNA字母表中的字母序列后面跟着相同但反向的序列，例如，ACTG-GTCA。当位于一个回文中，基因受益于回文纠正突变的能力。

Pál说:“我们发现Y染色体可以在两个回文臂的重复序列之间交换遗传信息，这些重复序列折叠起来，使反向序列对齐。当同一个基因的两个副本位于回文中，其中一个副本受到突变的攻击，突变可以通过与另一个副本的基因交换来拯救。这可以弥补Y染色体与其他染色体缺乏遗传信息交换的缺陷。”

研究组还首次获得了类人猿性染色体回文序列的完整序列，这是以前很难排序和研究的。他们发现，在类人猿的Y染色体上，回文尤其丰富和长，但它们通常只在近亲之间共享。

猿基因组研究进展

在与约翰霍普金斯大学的Michael Schatz和他的团队合作中，研究人员还研究了129只大猩猩和黑猩猩的性染色体，以更好地了解每个物种的遗传变异，并寻找自然选择和其他进化力量作用于它们的证据。

宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授、该论文的作者之一Zachary Szpiech说:“通过将大猩猩和黑猩猩的性染色体测序结果与我们新的参考序列进行比对，我们从之前研究过的大猩猩和黑猩猩个体中获得了大量的新信息。虽然未来增加样本量将非常有助于提高我们检测不同进化力量特征的能力，但在研究濒危物种时，这在道德和后勤上都是具有挑战性的，因此，我们必须充分利用现有的数据。”

研究人员探索了多种可以解释大猩猩和黑猩猩Y染色体变异的因素，这项分析揭示了Y染色体上净化选择的额外特征。这证实了这种自然选择在Y染色体上的作用，正如他们在之前的基因分析中发现的那样。

对未来研究和保护工作的启示

“我们使用的生物信息学技术和进化分析的强大结合，使我们能够更好地解释作用于我们最近的亲戚——类人猿——性染色体的进化过程，”宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授、该论文的作者之一Christian Huber说。“此外，我们制作的参考基因组将有助于未来灵长类动物进化和人类疾病的研究。”