《Cell》首次发现NLRC5在免疫反应和细胞死亡中的作用

　　

先天免疫系统负责保护人体免受可能导致疾病或感染的威胁。该系统依靠先天免疫传感器来检测和传输有关这些威胁的信号。对威胁作出反应的关键先天免疫策略之一是通过细胞死亡。圣裘德儿童研究医院的一项新研究发现，NLRC5作为一种先天免疫传感器起着一种以前未知的作用，引发细胞死亡。发表在《Cell》杂志上的研究结果显示，NLRC5如何驱动PANoptosis(一种突出的炎症细胞死亡类型)。这一认识对开发靶向NLRC5治疗感染、炎症性疾病和衰老的疗法具有重要意义。

根据不同的威胁，先天免疫传感器可以组装复合物，如炎症小体或泛光小体。炎性小体可以被认为是一个快速激活的紧急广播系统，而泛光小体更像是一个应急响应单元，通常集成更多的信号和组件来应对威胁。先天免疫传感器是如何工作的——是什么触发了它们的行动——一直是一个谜，研究人员几十年来一直在研究这个谜。

核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)是一个参与炎症信号传导的重要分子大家族。它们通常被认为是检测威胁的先天免疫传感器。然而，几种nlr在传感中的具体作用尚不清楚。圣犹达大学的科学家们在一个大屏幕上测试了一个特定的NLR, NLRC5，看看是什么威胁激活了它。通过他们的努力，他们发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一种能量产生所必需的分子，其耗竭会通过PANoptosis触发NLRC5介导的细胞死亡。

通讯作者，圣犹达免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士说：“免疫学和先天免疫领域最大的问题之一是NLR家族的不同成员感知到什么，以及它们的功能是什么。NLRC5是一种神秘的分子，但现在我们有了答案——它作为一种先天免疫传感器和细胞死亡调节剂，通过形成一种复合物来驱动炎症细胞死亡，即PANoptosis。”

识别NLRC5触发器

Kanneganti实验室的科学家们进行了严格的筛选，以了解哪些威胁会触发NLRC5。这包括观察病原体，如细菌和病毒，以及病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，它们可以由感染或模仿感染或损伤或疾病的原因释放或释放，以及其他危险信号，如细胞因子(免疫信号分子)。

研究人员还研究了血红素，这是血红蛋白中负责携带氧气的成分。感染或疾病会导致红细胞破裂，这一过程被称为溶血。这会将血红蛋白释放到血液中。当血红蛋白分解成它的组成部分时，它会释放出游离血红素，而血红素会引起严重的炎症和器官损伤。研究人员测试了许多不同的病原体、PAMPs和DAMPs的组合，看看NLRC5是否需要产生反应。

“在我们测试的所有组合中，我们发现血红素加PAMPs或细胞因子的组合特异性地诱导NLRC5依赖性炎症细胞死亡PANoptosis，”圣裘德免疫学系的共同第一作者Balamurugan Sundaram博士说。“我们的研究结果首次表明，NLRC5对溶血反应至关重要，而溶血可能发生在感染、炎症性疾病和癌症期间。”

能量消耗触发NLRC5功能

在确定了含有血红素的PAMP、DAMP和触发NLRC5依赖性炎症细胞死亡的细胞因子组合后，研究人员进一步研究了NLRC5是如何被调节的。他们发现NAD水平驱动NLRC5蛋白的表达。如果NAD耗尽，那就会发出警报，表明免疫系统应该识别出威胁。研究人员发现NLRC5可以感知NAD的缺失，从而触发PANoptosis。圣犹达免疫学系共同第一作者Nagakannan Pandian博士说：“通过补充NAD前体烟酰胺，我们降低了NLRC5蛋白的表达和PANoptosis。在治疗方面，烟酰胺作为一种营养补充剂被广泛研究，我们的研究结果表明，它可能有助于治疗炎症性疾病。”研究人员还发现NLRC5与NLRP12处于NLR网络中，它们与其他细胞死亡分子一起形成NLRC5- panoptosome复合物，引发炎症细胞死亡。这一发现建立在Kanneganti实验室之前的研究基础上，该研究展示了NLRP12在泛视功能障碍中的作用。

治疗发展的一个有希望的目标

NLRs与感染、炎症、癌症和衰老相关的疾病有关。这使得它们成为开发新疗法的有趣目标。Kanneganti实验室的工作表明，在溶血和炎症疾病模型中，删除Nlrc5可以通过PANoptosis保护炎症细胞死亡，并预防疾病病理，使Nlrc5具有令人兴奋的治疗前景。

“我们已经获得的关于先天免疫感知如何工作的基本知识可以转化为许多疾病和病症，”Kanneganti说。“衰老、传染病、炎症性疾病——这些没有靶向治疗的疾病，这可能是一种选择。”