癌症的分子致命弱点

泛素通过调节蛋白稳定性在细胞过程中起着至关重要的作用，但旨在抑制肿瘤生长的USP28抑制剂也会影响USP25，导致明显的副作用。维尔茨堡大学的研究人员发现了USP28和USP25抑制剂不具有特异性的原因，目前正在研究开发更精确的抑制剂。

　　

泛素相关酶USP28和USP25在细胞过程中发挥关键作用，但它们相似的结构导致当前抑制剂治疗癌症的挑战。Würzburg大学的研究旨在改进这些抑制剂，使其更有针对性并减少副作用。

泛素是一种小蛋白质，通过调节大多数蛋白质的稳定性和功能，在几乎所有细胞过程中都起着至关重要的作用。当泛素附着在其他蛋白质上时，它通常会标记它们的降解。然而，这个过程可以被特定的酶逆转。其中一种酶USP28有助于稳定对细胞生长和分裂至关重要的蛋白质，而这些蛋白质也可能导致癌症的发生。

为了降低这些蛋白的稳定性从而抑制肿瘤生长，USP28的抑制剂已经被开发出来。这些抑制剂是目前正在开发的许多抗癌药物的基础，它们通过阻断USP28酶来破坏细胞分裂。问题是，它们通常不仅作用于USP28，还作用于USP25, USP25是一种密切相关的酶，可将泛素与其他蛋白质分离，被认为是免疫系统的关键蛋白质。因此，由于可预见的副作用——从胃肠道问题到神经损伤，甚至自身免疫性疾病——将USP28抑制剂进一步开发成可用于临床的治疗方法是非常困难的。

混淆两种酶的风险

Würzburg大学(JMU)的研究人员现在已经发现了为什么抑制剂不仅针对USP28，而且针对USP25:“显然，USP28和USP25之间存在很高的混淆风险”，Würzburg Rudolf Virchow中心结构生物学主席兼研究和青年科学家副总裁Caroline Kisker解释道。“我们已经能够证明，这两种酶在许多领域非常相似，甚至完全相同，包括抑制剂起作用的地方。”

作为她研究的一部分，这位生物化学家的团队使用x射线晶体学分析了USP28与三种抑制剂“AZ1”、“Vismodegib”和“FT206”联合使用时的结构，从而确定了空间结合位点。进一步的USP25生化实验表明，抑制剂与USP28和USP25的结合位点相同。“因此，抑制剂无法区分它们结合的位置，”Kisker说。“这就解释了非特异性效应。”

这一发现为开发精确抑制剂铺平了道路

新的科学发现为寻找副作用更小的更具体的药物提供了重要的基础。他们的发展是Würzburg研究人员的下一个主要目标。“我们的结构生物学数据允许我们修改现有的抑制剂，使它们只针对USP25或USP28起作用，”Kisker说。“我们还想寻找与不太相似的酶位点结合的抑制剂。这将使这些分子的靶向精度更高。”

参考文献:“Structural basis for the bi-specificity of USP25 and USP28 inhibitors” by Jonathan Vincent Patzke, Florian Sauer, Radhika Karal Nair, Erik Endres, Ewgenij Proschak, Victor Hernandez-Olmos, Christoph Sotriffer and Caroline Kisker, 30 May 2024, EMBO Reports.