NEJM：CAR-T细胞治疗后继发性癌症的风险很低

今年4月，FDA警告说，接受CAR-T细胞疗法的人有继发性癌症的风险。斯坦福大学医学院的一项大型研究发现，这种风险很低，与CAR-T细胞无关。

　　

斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项大型研究发现，尽管美国食品和药物管理局(fda)发出警告，但CAR-T细胞治疗后继发性血癌的风险很低。CAR-T细胞治疗是一种基于细胞的癌症治疗方法，于2017年作为难治性血癌的治疗方法在现场爆发。

2023年11月，FDA发布了关于可能与CAR-T细胞疗法相关的继发性癌症(特别是血癌)风险的警告。在发出警告之前，有报道称，患者被诊断患有与他们接受治疗的癌症无关的T细胞癌，这引起了人们越来越多的关注。

然而，对在斯坦福医疗中心接受治疗的700多名患者的研究表明，这种风险很低，在治疗后的三年内约为6.5%。在唯一致命的继发性t细胞癌病例中，研究人员发现，这可能是由于CAR-T细胞治疗引起的免疫抑制，而不是CAR-T细胞。受损的免疫系统允许预先存在但之前未检测到的癌细胞在患者体内爆炸性地生长。

医学教授Ash Alizadeh博士说:“我们想了解这个罕见的病例，所以我们分析了斯坦福大学所有接受CAR-T细胞治疗的患者，并对这个病例进行了非常深入的研究。”“我们比较了来自多个组织和时间点的单细胞的蛋白质水平、RNA序列和DNA，以确定该疗法没有将淋巴瘤引入该患者;相反，它已经在他们体内以非常低的水平酝酿。”

这项研究的结论可能会减轻FDA“黑盒子”警告引发的一些担忧，“黑盒子”警告是药物标签上一个突出的盒子，警告危险的副作用。然而，更重要的是，它可以帮助研究人员和临床医生识别继发性癌症风险增加的CAR-T细胞治疗接受者。虽然这些患者不太可能放弃可能挽救生命的治疗，以避免未来癌症的小风险，但他们可以在接受治疗后更密切地监测，或者在开始CAR-T细胞治疗之前彻底筛查其他癌症。

Alizadeh是斯坦福癌症研究所Moghadam家族教授和癌症基因组学项目的负责人，David Miklos是医学博士，医学教授和骨髓移植和细胞治疗主任，他们是该研究的资深作者，该研究将于6月13日发表在《新英格兰医学杂志》上。博士后学者Mark Hamilton, MD, PhD;杉尾武，医学博士;和Troy Noordenbos博士是这项研究的主要作者。

癌症治疗的问题

癌症治疗导致其他癌症的想法并不新鲜。化疗和放疗是治疗多种癌症的标准疗法，它们会导致原本健康的细胞发生基因突变，从而使它们忽略了控制细胞分裂的生物护栏。

在CAR-T细胞疗法中，被称为T细胞的免疫细胞从患者身上分离出来，经过基因工程改造，以更有效地寻找并杀死癌细胞。为此，研究人员将一种定制的基因引入T细胞的DNA中。这种基因为一种被称为嵌合抗原受体的蛋白质编码指令，这种蛋白质识别并结合癌细胞;当T细胞制造出这种蛋白质并附着在它们的表面时，它们就变成了高效的抗癌机器。

当研究人员设计治疗方法时，他们使用基因工程策略来确保插入的基因通常不会破坏正常的细胞功能。但是，如果这种新蛋白质的基因被错误地插入到基因组中，它可能会使与关键细胞通路有关的基因失活或改变，比如那些控制细胞生长的基因。如果发生这种情况，本应起到治疗作用的T细胞可能会变成癌细胞。

在FDA于11月宣布正在调查继发性癌症的风险之后，Miklos和他的同事意识到，斯坦福医学院的大型生物样本库中，来自接受CAR-T细胞治疗的人的组织和血液样本可以提供重要的答案，无论是相对风险，还是这些癌症是否来自被操纵的T细胞。他们与Alizadeh实验室的研究人员合作，对样本中的DNA序列、RNA信息(可以一瞥细胞正在制造的蛋白质)和蛋白质进行了深入研究。

研究人员分析了2016年至2024年间在斯坦福医疗中心接受CAR-T细胞治疗的724人的结果。在这些人中，在中位三年的随访期间，继发性血癌的发病率接近6.5%，这与接受干细胞移植而不是CAR-T细胞疗法治疗癌症的患者大致相似。只有一个人在CAR-T细胞治疗后不久迅速发展并死于一种叫做T细胞淋巴瘤的T细胞癌。

研究人员使用分子、细胞和基因分析——包括Alizadeh实验室开发的几种新的基因分析技术——在CAR-T细胞治疗前后的多个时间点比较了所有724名患者的肿瘤、他们的CAR-T细胞和他们的健康细胞。

Alizadeh说:“这是该研究的第一作者们的杰作，他们作为一个团队从感恩节前一直狂热地工作到圣诞节。”

分析发现，没有证据表明导致患者第二次癌症的T细胞是CAR-T细胞疗法设计的T细胞——它们在分子和基因上都是不同的。然而，两组T细胞都感染了一种已知在癌症发展中起作用的病毒。此外，患者在首次癌症诊断前几年有自身免疫性疾病史。

该研究结果表明，CAR-T细胞治疗后出现的继发性癌症可能是由于基线免疫抑制或治疗的副作用，而不是在T细胞基因工程过程中错误插入嵌合抗原受体的基因。

Miklos说:“这些结果可能有助于研究人员关注CAR-T细胞治疗之前和之后的免疫抑制。”“了解它如何导致癌症风险尤为重要，因为CAR-T细胞领域从治疗高风险、难治性血癌转向治疗低风险、但具有临床重要性的疾病，包括自身免疫性疾病。”

Alizadeh说:“这项研究可以作为如何捕捉和描述CAR-T疗法结果的蓝图，这样我们就可以非常清楚地了解它们的风险和益处。”“这些都是挽救生命的疗法，继发性癌症的风险非常低。挑战在于如何预测哪些患者的风险更高，以及为什么。”

该研究由美国国立卫生研究院(拨款R01CA233975, NCI P01 CA049605)、白血病和淋巴瘤协会、淋巴和co基金会、弗吉尼亚和路德维希癌症研究基金、Kite-Gilead和适应性生物技术公司资助。

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