《Nature》肥胖与癌症之间的联系

　　

范德比尔特大学医学中心领导的一个研究小组发现，被称为巨噬细胞的免疫系统细胞在肥胖和癌症之间的复杂联系中起着意想不到的作用。

肥胖增加了肿瘤中巨噬细胞的频率，并诱导它们表达免疫检查点蛋白PD-1，这是癌症免疫治疗的靶点。该研究结果发表在6月12日的《Nature》杂志上，为肥胖如何增加癌症风险和增强免疫治疗反应提供了一个机制解释。他们还可能提出改进免疫治疗的策略，并确定对这种治疗反应最好的患者。

“肥胖是仅次于吸烟的第二大可改变的癌症风险因素，肥胖的人患癌症的风险更大。”但它们也能对免疫疗法做出更好的反应，”范德比尔特免疫生物学教授、范德比尔特免疫生物学中心主任Jeffrey Rathmell博士说。“为什么一方面会有更糟糕的结果，另一方面却会有更好的结果?这是个有趣的问题。”

博士后研究员Jackie Bader博士领导了这项研究，研究肥胖对癌症的影响，并探索了“肥胖悖论”——肥胖可以促进癌症的进展，但也可以改善免疫治疗的反应。

在小鼠模型中，研究人员发现肥胖小鼠和瘦小鼠从肿瘤中分离出的巨噬细胞存在显著差异。虽然PD-1蛋白是一种通常被认为作用于T细胞的免疫治疗靶点，但他们发现肥胖小鼠肿瘤中的巨噬细胞表达更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬细胞以抑制其功能。

在肾癌患者的肿瘤样本中，研究人员还发现了表达PD-1的巨噬细胞，在体重减轻10%前后的患者子宫内膜肿瘤活检中，他们发现肿瘤相关巨噬细胞上PD-1的表达在体重减轻后下降。

Bader说:“我们非常幸运，有合作者为我们提供了来自同一患者减肥前后的样本，这加强了我们小鼠模型的发现。”

在小鼠模型中，用免疫治疗药物阻断PD-1会增加肿瘤相关巨噬细胞的活性，包括它们刺激T细胞的能力。

癌症免疫治疗的研究主要集中在T细胞上，因为它们是可以杀死癌细胞的免疫细胞，Bader和Rathmell说。但巨噬细胞在影响T细胞的行为方面起着重要作用。

“我一直都是‘团队巨噬细胞’，”Bader说。“巨噬细胞被认为是一辆垃圾车:它们清理垃圾。但它们有很大的活动范围来增强免疫反应，而且它们比其他免疫细胞更具可塑性和可操作性，这使得它们非常有趣。”

Bader和Rathmell说，肥胖患者肿瘤中有更多巨噬细胞表达PD-1，这为肥胖悖论提供了机制上的解释。PD-1表达的增加抑制了巨噬细胞的免疫监视，随后抑制了杀伤性T细胞，使肿瘤生长(增加了肥胖的癌症风险)。

免疫疗法阻断PD-1可以增加表达PD-1的巨噬细胞的数量(增强对免疫疗法的反应)。

目前，免疫检查点抑制剂仅对20-30%的患者有效。

Rathmell说:“我们显然想要找到使免疫疗法更好地发挥作用的方法，而在肥胖的情况下，它们自然效果更好。”了解这些过程是如何在生物学上起作用的，可能会为我们提供如何改善免疫治疗的线索。”

研究结果还表明，检测表达PD-1的肿瘤巨噬细胞水平可能有助于识别对免疫治疗有更好反应的患者。

Rathmell说:“可能肿瘤中表达PD-1的巨噬细胞比例越大，对免疫治疗的反应就越好。”