年龄只是一个数字:免疫细胞的“表观遗传时钟”与生物体的寿命无关

　　

虽然大多数细胞类型在多年的增殖和复制后会经历功能衰退，但T细胞似乎可以无限制地增殖而不会受到损害。

圣犹达儿童研究医院(St. Jude Children's Research Hospital)和明尼苏达大学(University of Minnesota)的科学家研究了T细胞衰老的独特“表观遗传时钟”，证明T细胞可以比生物体至少活四次。此外，研究人员还表明，健康T细胞的年龄与生物体的实际年龄是不耦合的。

此外，他们确定患有T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的儿童患者的恶性T细胞似乎已经衰老了200年。研究结果发表在《Nature Aging》杂志上。

当研究人员通过重复复制周期的生长探索细胞衰老的过程时，出现了一些关于T细胞的特殊模式。

圣犹达免疫学系的共同通讯作者Ben Youngblood博士说:“免疫系统天生就必须对病原体或肿瘤做出快速的增殖反应。在某些情况下，比如地方性病原体或慢性病毒感染，这种情况会一次又一次地发生。这些T细胞在人的一生中经历了大量的增殖。”

这就提出了一个问题，为什么尽管细胞的增殖速度加快，这种免疫反应却不会引发癌症的发展。

答案在于T细胞独特的抗衰老能力。

表观遗传标记提供了更准确的年龄指标

为了研究这一现象，研究人员利用了随时间积累的特定生物标志物，即表观遗传标志物。就像计算森林里树桩上的年轮一样，这种“表观遗传时钟”讲述了一个独立于生物体本身的细胞生命周期的回顾性故事。基因突变的积累、端粒(染色体上的保护帽)的缩短和甲基化模式目前被认为是询问衰老过程的最准确方法。

研究人员认为这是一种理想的方法来研究T细胞老化的奇怪情况。“我们开始询问衰老的特征是什么，特别是表观遗传特征，以及如何将这些特征应用于长寿的T细胞。我们遇到的一个大问题是，这些表观遗传时钟是否受到生物体寿命的限制。”

模型显示T细胞可以比它们的起源生物体活得更久

通过与明尼苏达大学的共同通讯作者David Masopust博士的合作，研究人员找到了解决他们问题的完美模型。该模型在几个小鼠生命周期中使用同一系T细胞。

“Masopust博士开始这个模型时假设细胞最终会衰退，但它们没有，它们只是继续前进，”Youngblood解释说。“这导致了他为期10年的小鼠基础研究，我们随后用它来解决生物体寿命限制是否会限制表观遗传时钟。”

利用这个模型和他们为T细胞开发的表观遗传时钟，研究人员探索了T细胞谱系的DNA甲基化模式。他们发现年龄只是一个数字，死亡并不是结束。

“人类不能永远活下去。但在这种情况下，我们可以测试T细胞的概念，”Youngblood说。“表观遗传时钟有尽头吗?”它会停滞不前吗?它并没有持续四辈子，它一直在数，这太不可思议了。这些细胞不受生物体寿命的合理限制。”

癌变的T细胞似乎有几百年的历史了

接下来，研究人员确定了在快速和长时间增殖的条件下会发生什么，比如在癌症中。研究小组询问了儿童T-ALL患者的T细胞，以调查他们的表观遗传时钟发生了什么变化。

“如果表观遗传时钟与宿主的年代学年龄有关，那么你会期望来自儿科T-ALL患者的T细胞在年龄上显得年轻，”St. Jude骨髓移植和细胞治疗部门的共同通讯作者Caitlin Zebley医学博士说。“但我们的时钟预测这些细胞非常古老。”

从经验的角度来看，T-ALL患者的T细胞似乎有100到200年的历史。“我们认为这与它们迅速繁殖的事实有关，”Zebley总结道。T-ALL模型为白血病细胞的衰老过程提供了宝贵的见解。

Youngblood说:“我们能够将其用作白血病所有其他项目的减法模型，以识别与正常衰老和增殖相关的细胞，而不是与白血病不同的细胞。我们对哪些表观遗传程序与白血病有关，哪些只是正常的过度增殖和衰老有了更好的了解。”

T细胞的存活对我们的生存至关重要

考虑到我们的免疫系统有多活跃，T细胞的存活对我们的整体生存至关重要。“T细胞有很多机会变成癌细胞，”Youngblood说，“但它们不能，否则人类就不会存在。”

Youngblood、Zebley和Masopust正在继续研究防止T细胞发生恶性转化的制衡机制。通过这项工作，可以开始考虑停止甚至逆转与年龄相关的损伤的潜在疗法。