29个免疫细胞亚群的长读测序揭示疾病相关亚型

来自东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员利用长读RNA测序构建了29个免疫细胞亚群的RNA数据库。他们的创新方法发现了以前未知的新转录本，包括阿尔茨海默病位点的可读转录本。通过整合短读数据和先进的遗传分析，该研究为自身免疫性疾病和阿尔茨海默病的病理以及潜在的治疗靶点提供了新的见解。

　　

东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员利用长读RNA测序来解码遗传复杂性和疾病联系。

选择性剪接，即单个基因通过包含或排除基因序列的某些片段而产生多种不同蛋白质的过程，已知发生在90%以上的人类基因中。这导致大量转录异构体(表达基因的剪接变体)的产生，对蛋白质功能和细胞过程至关重要。尽管之前对选择性剪接和遗传变异影响剪接的机制进行了研究，但了解同种异构体的完整多样性一直具有挑战性。

在2024年5月28日发表在《自然通讯》上的一项研究中，来自日本东京医学和牙科大学(TMDU)的研究人员揭示了关于选择性剪接及其与复杂疾病，特别是免疫介导疾病的关联的重要新见解。这项研究强调了传统短读测序方法在捕获全谱异构体多样性方面的局限性，强调了长读测序技术的革命性潜力。

这项研究采用了长读RNA测序(RNA-seq)技术，这种技术可以确定RNA分子长区域的碱基序列，并绘制了来自健康个体的29个免疫细胞亚群的RNA转录图谱。与广泛使用的短读测序技术相比，长读测序技术可以提高作图精度、基因组组装和结构变异检测。这种方法允许鉴定新的同种异构体，理解细胞类型特异性剪接模式，并探索重复DNA序列在同种异构体多样性中的作用。它包括对纯化免疫细胞亚群内转录物亚型的全面表征，随后用额外的外周血单核细胞(PBMCs)进行验证。研究人员将这些信息汇编成一个数据库，并将其命名为TRAILS。简单地说，TRAILS是一个包含人类免疫细胞中表达基因全长结构的数据库。

该研究的重要发现之一是鉴定了许多可读转录本，例如与阿尔茨海默病相关的TOMM40-APOE位点的新异构体。这突出了这些未被充分研究的亚型在疾病遗传学中的重要性。此外，该研究揭示了细胞类型特异性剪接模式及其对基因功能的影响，特别是通过3'-UTR区域，以及转录物特征与翻译效率之间的关系。

此外，利用TRAILS，研究人员对配对RNA-seq和基因型数据进行了综合分析，并确定了与发生免疫相关疾病风险相关的几种转录本。TRAILS鉴定出的疾病相关转录本数量大于广泛使用的公共图谱GENCODE，这表明TRAILS专门用于免疫细胞。

该研究的主要作者Yuta Kochi教授解释说:“我们利用综合遗传分析来识别与特定疾病相关的同种异构体。这些与疾病相关的转录本包括以前未知的转录本，结合我们广泛数据库中的详细转录本信息，使我们能够推断疾病的机制。”

第一作者Jun Inamo博士强调说:“这些发现促进了我们对选择性剪接和疾病遗传学之间关系的理解。通过发现以前未知的同种异构体并探索它们在疾病途径中的意义，我们的研究可以为更有针对性和更有效地干预复杂疾病铺平道路。”

这项研究标志着基因组研究的一个重要里程碑，强调了理解选择性剪接在揭示人类遗传学复杂性中的重要性。它促进了我们对免疫系统复杂性和疾病机制的理解，并提供了对人类基因组进化和免疫系统功能的见解。通过将基因组数据与功能分析联系起来，TRAILS有助于我们了解免疫介导疾病和其他疾病(如阿尔茨海默病)的病理。

因此，这项研究的发现有可能彻底改变基因组学领域，为未来改进诊断和治疗策略提供希望。