Nature子刊揭示了沃纳综合征患者动脉粥样硬化的奥秘

沃纳综合征(WS)是一种罕见的以早衰为特征的遗传性疾病，其患者往往在生命早期就会发生动脉粥样硬化。然而，潜在的机制尚不清楚。现在，研究人员开发了一种创新的共培养技术，将来自WS患者的诱导多能干细胞(iPSC)的免疫细胞和血管细胞一起培养，分析它们之间的相互作用。了解ws相关动脉粥样硬化的潜在机制可以促进潜在治疗方法的发展。

　　

在日本，大约每2万到4万名出生的儿童中就有一人携带WRN基因突变，在全世界，大约每10万人中就有一人携带WRN基因突变。该基因负责产生Werner蛋白，Werner蛋白属于人类解旋酶家族，负责维持基因组稳定性、DNA复制、DNA损伤修复和端粒维持。WRN基因的突变导致一种罕见的遗传病，称为沃纳综合征(WS)。由于受影响的细胞不能正确修复DNA损伤，WS患者在青春期早期或成年早期会加速衰老。因此，这些患者更容易在年轻时患上与年龄有关的疾病，包括白内障、糖尿病和骨质疏松症。

然而，WS患者过早死亡的主要原因之一是早发性动脉粥样硬化，这涉及动脉内部和动脉上斑块的积聚。尽管做出了许多努力，但WS患者早期易患动脉粥样硬化的确切机制仍不清楚。这种理解上的差距通常归因于动脉粥样硬化涉及不同类型细胞之间的多种化学信号交换。

然而，现在，为了解决这一知识差距，日本千叶大学副教授Naoya Takayama领导的一个研究小组最近开发了一种新的体外共培养系统，可以准确地代表动脉粥样硬化，允许深入的分子分析。他们使用该系统对WS的最新发现发表在2024年6月10日的《自然通讯》上。该研究由Sudip Kumar Paul作为第一作者与来自千叶大学的Koutaro Yokote以及隶属于千叶大学和京都大学iPS细胞研究与应用中心的Koji Eto共同撰写。

体外共培养系统的建立依赖于诱导多能干细胞(iPSCs)，近年来在医学和生命科学领域引起了很大的关注。简单地说，多能干细胞本质上是被重新编程为胚胎样状态的成年细胞。通过以特定的方式刺激它们，iPSCs可以转化为几乎任何想要的细胞类型，并可以相应地培养。由于iPSCs可以很容易地从人的皮肤或血细胞中诱导出来，因此使用它们可以详细研究患者的基因构成如何影响特定组织的行为方式。

通过利用从WS患者和非WS(健康)受试者获得的iPSCs，研究人员分化了参与动脉粥样硬化的关键细胞——巨噬细胞(一种免疫细胞)、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞(血管的组成部分)。随后，他们不仅分析了这些细胞的个体特征及其对各种条件的反应，还分析了巨噬细胞-血管内皮细胞和巨噬细胞-血管平滑肌细胞共培养时的相互作用。

利用转录组学和开放染色质分析(揭示参与一个过程的基因)等各种分析技术，研究人员可以通过观察血管和免疫细胞之间的相互作用来解释WS患者动脉粥样硬化的发生。“我们的研究表明，由反转录转座子和干扰素信号引发的炎症是WS患者动脉粥样硬化的原因。Takayama博士解释说:“在这些患者中，处于促炎状态的巨噬细胞是导致动脉粥样硬化发展和驱动的主要因素，独立于其他危险因素。”

有趣的是，研究人员可以通过沉默巨噬细胞中的干扰素信号来部分恢复培养的WS细胞的正常功能。根据Takayama博士的说法，这可能成为WS患者有效治疗的基础。他进一步补充说:“针对干扰素信号通路的抑制剂的开发有望减少WS患者中风和心脏病发作的发生率。”

总的来说，所提出的共培养方法可以有效地用于研究动脉粥样硬化。“使用我们的新培养技术，我们可以成功地观察具有统一遗传背景的免疫细胞和血管细胞之间的相互作用。希望这将促进对抗动脉粥样硬化的有效药物的开发，”Takayama博士乐观地总结道。

需要进一步研究WS患者的动脉粥样硬化来证实这些发现。然而，Takayama博士及其团队的努力无疑将有助于制定有效的管理策略，并最终改善WS患者的生活质量。

Naoya Takayama博士目前是日本千叶大学医学院的副教授。他的研究主要包括与干细胞相关的细胞生物学，涉及广泛的医学主题。他还开发了新的分析方法来阐明病理的具体机制。他在知名期刊上发表了大约50篇同行评议的文章。他的论文被引用超过5400次。高山博士曾在《细胞干细胞》、《血液》、《自然通讯》、《临床研究杂志》、《干细胞报告》和《实验医学杂志》等受人尊敬的杂志上发表文章。