哺乳动物复杂的大脑皮层褶皱是如何形成的？科学家找到了一个关键因子

　　

确定影响大脑折叠的遗传和表观遗传因素是由神经发生和皮层扩展实验室共同领导的最新研究的目标，该实验室由神经科学研究所(IN)的研究员Víctor Borrell领导，该研究所是西班牙国家研究委员会和埃尔切米格尔Hernández大学(UMH)的联合中心。以及英国贝尔法斯特女王大学威康-沃尔夫森实验医学研究所的Vijay K. Tiwari研究员领导的实验室。

这项发表在《Science Advances》杂志上的研究表明，表观遗传标记是产生大脑皮层褶皱的指令中的关键机制，而Cux2蛋白在这一过程中起着决定性作用。

Tiwari的研究小组已经开发出了一种基因水平的原图，在胚胎发育阶段，大脑的脑回和脑沟将会产生，在这个阶段，褶皱还没有开始产生。“一开始，大脑皮层是光滑的，但有一个区域会生长很多，随着它的生长，它会产生一个脑回。

研究人员解释说:“与此同时，在它旁边，其他区域会变少，并保持凹陷，形成一个沟。这是因为在胚胎发育过程中，有成千上万的基因在胚胎皮层中表达。不过，它们在所有领域的表达量并不相同。”

由于与表观遗传学和表观基因组学分析专家Tiwari实验室的合作，他们已经能够将这项研究进一步推进，并研究所谓的大脑皮层细胞的表观遗传学景观。Tiwari说:“我们研究的不仅仅是一个特定位置的特定基因，而且我们已经能够观察到细胞中的所有DNA及其表观遗传修饰，这些修饰决定了这些基因的行为，以便了解引起这些基因表达的机制。”

为了开展这项研究，研究人员将重点放在表观遗传标记H3K27ac上，因为它是预测基因表达能力最强的指标。然而，结果令人惊讶。“我们观察到，在H3K27ac存在的许多地方，基因表达没有发生，我们也观察到相反的情况，有些基因在没有表观遗传标记的情况下表达，”该文章的共同第一作者Lucía del Valle Antón说。

专家们一致认为，这一发现清楚地表明了神经系统的复杂性。“在表观遗传学领域，我们发现证据表明，神经系统在发育过程中是一个例外，它的功能与身体其他组织不同。毫无疑问，研究还有很长的路要走，这是一个令人兴奋的挑战，”Tiwari说。

这一意想不到的发现使他们开始研究那些在H3K27ac标记和表达之间有巧合的基因中发生了什么。为了做到这一点，他们把重点放在了直接调节基因表达量的蛋白质上:转录因子。具体来说，他们专注于Cux2蛋白，因为它参与大脑发育是众所周知的。

Cux2，一个主因子

Cux2是一种参与神经元分化、树突生长和神经元回路形成的蛋白质。专家们想要验证这一因素对大脑折叠的影响，为此，他们在胚胎怀孕期间将编码这种蛋白质的DNA引入胚胎的大脑。由于这项技术，他们证实了Cux2能够改变折叠模式。

del Valle Antón解释说:“它可以在老鼠的大脑皮层上产生褶皱，否则它是光滑的，在雪貂的情况下，已经有褶皱了，蛋白质可以完全改变已经建立的折叠模式。”

这些结果揭示了Cux2在折叠中的关键作用。

“我们知道，为了形成褶皱，必须发生多个过程，在进行这项研究之后，我们已经确定Cux2是一个主要因素，可以利用表观遗传景观进行改变，从而导致数千个执行不同任务的基因的表达。所有这一切的结合使褶皱的形成成为可能，”Tiwari解释说。

通过单细胞测序，研究人员可以分析Cux2在细胞中引起的变化，从而产生脑回。他们证实有一种放射状胶质细胞，这种干细胞负责产生神经元，实际上消失了，这使得其他类型的放射状胶质细胞大量增殖。这不仅会影响产生神经元的祖细胞类型，还会影响它们所遵循的细胞谱系，而这反过来又直接参与了脑回和脑沟的发育。

折叠是人类大脑的一个特征，当它有缺陷时，会导致严重的学习和智力障碍。有时，患者因基因突变导致脑回缺失而导致大脑畸形。在这方面，Tiwari指出，开展基础研究“对于理解这些疾病背后的生物学原理至关重要，并使我们更接近于找到可能的解决方案。”