如何将小鼠代谢图谱转化为人所用？

　　

代谢综合征(MetS)是一种以一系列危险因素为特征的健康状况:高血压、高血糖、不健康的胆固醇水平和腹部脂肪。这些因素增加了患心脏病、2型糖尿病和其他严重健康问题的风险。

先前的研究表明，基因和生活方式都会影响代谢代谢。但对人类的研究发现，要确定这种疾病的确切遗传因素以及它们如何与我们的环境相互作用是一项挑战——人们的饮食和生活方式之间的差异已被证明是无法控制的。

现在，由EPFL的Johan Auwerx领导的科学家们已经解决了这个问题，他们使用一种叫做“BXD”的小鼠作为遗传参考群体，根据临床参数开发了一种代谢健康评分(MHS)。这些小鼠的基因很多样，就像人类一样，这使它们成为研究基因如何影响健康的完美选择。

在开发出MHS后，他们用它来探索小鼠的遗传基础，并在英国生物银行的人类数据中验证了他们的发现。这项研究发表在《Cell Systems》杂志上。

从8周龄到29周龄，研究人员给49只不同品系的BXD小鼠喂食标准饮食或高脂肪饮食。然后他们测量了五个关键的健康指标:体脂率、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和空腹胰岛素水平。根据这些测量结果，他们创建了一个代谢健康评分(MHS)，得分越高表明代谢健康状况越好。

接下来，他们使用先进的基因定位技术(数量性状位点定位)在小鼠的DNA中找到与MHS相关的特定区域。此外，他们还分析了肝脏基因表达和血浆脂质谱，以揭示与MHS相关的分子特征。最后，他们观察了小鼠肝脏中的基因活动，并分析了它们的血液，以了解它们的代谢是如何在分子水平上进行的。

该研究还揭示了7号和8号染色体上的两个重要遗传区域，它们以饮食依赖的方式与代谢健康有关。即使在不同的小鼠组中进行测试，这些发现也是一致的，这加强了遗传对代谢健康的影响。该研究确定了两个候选基因，TNKS和MCPH1，它们也与来自英国生物银行和其他队列的人类数据集中的代谢特征有关。

研究人员还发现，良好的代谢健康与更好地管理胆固醇和脂肪酸，以及某些细胞应激反应和脂肪储存过程中较低的活性有关。

具体来说，更好的代谢健康(更高的MHS评分)与较低的胆固醇和脂肪酸代谢、减少的mTORC1信号(mTORC1是一种通过响应营养和能量水平来调节细胞生长和代谢的蛋白质复合物)、减少的未折叠蛋白质反应(一种确保蛋白质正确折叠和功能的细胞应激反应)和肝脏中的脂肪生成(制造脂肪细胞)有关。

这些发现强调了治疗干预的潜在途径，并强调了遗传学在代谢健康中的重要性。该研究为研究基因-环境相互作用提供了一个强大的模型，而TNKS和MCPH1作为关键调控因子的鉴定为理解和潜在地减轻代谢性疾病提供了新的途径。

通过将这些发现从小鼠转移到人类，该研究为管理和预防MetS的个性化方法铺平了道路。