《PNAS》肾癌的意外耐药机制

　　

近二十年来，肾癌如何对拉帕罗格药物产生耐药性一直困扰着科学界。现在，德克萨斯大学西南医学中心肾癌项目的研究人员进行了一项研究。发表在《PNAS》上的一项名为“肾癌中Rapalogs的非常规作用机制和耐药性”的研究为非肿瘤细胞介导Rapalogs在肾癌中的治疗作用提供了意想不到的证据。

Rapalogs(或雷帕霉素类似物)被用于治疗肾细胞癌(RCC)和其他类型的肿瘤，但由于肿瘤随着时间的推移会产生耐药性，它们的效用受到阻碍。自2007年这些药物首次用于治疗肾癌以来，发生这种情况的原因一直不明。

对靶向治疗(如rapalogs)的耐药性通常涉及药物靶点的突变，从而干扰药物结合。然而，当RCC肿瘤产生耐药性时，药物靶点mTOR不会发生突变。

James Brugarolas医学博士，是德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心血液学和肿瘤学部门的内科教授，也是肾癌项目的创始主任。

为了模拟对rapalogs的耐药性，Brugarolas实验室的研究人员利用了他们的spore资助的肿瘤移植项目，这是世界上最大的此类项目之一。正如他们之前在评估对HIF2α阻断药物(另一类fda批准的RCC药物)的耐药性时所做的那样，他们用雷帕霉素治疗移植了患者RCC肿瘤的小鼠，直到产生耐药性。当产生耐药性时，药物靶点经常被重新激活，但出乎意料的是，mTOR在肿瘤细胞中仍然被抑制。

先前对HIF2α阻断药物的实验表明，耐药是由HIF2α的突变引起的，该突变使其即使在药物治疗的肿瘤细胞中也能保持活性，随后在耐药患者的肿瘤中发现了相同的结果。

然而，当对雷帕霉素产生耐药性时，该药仍能阻断肿瘤细胞中mTOR的活性。然而，引人注目的是，mTOR在肿瘤周围的细胞中被重新激活，称为肿瘤微环境(TME)。

为了确定TME的作用，研究人员对小鼠进行了基因工程改造，使其产生一种对雷帕霉素具有抗性的mTOR。研究人员假设，如果TME中mTOR的抑制对rapalog药物活性很重要，那么当移植到这些小鼠体内时，患者肿瘤对药物的反应应该更少。

研究人员发现，在这些小鼠中，雷帕霉素杀死移植的肾细胞癌肿瘤的效果要差得多。因此，尽管mTOR在移植的人类肿瘤细胞中很容易被抑制，但在从宿主小鼠发育而来的TME中未能抑制mTOR，导致了耐药性。

这些研究结合了两种传统但不同的癌症建模方法——肿瘤移植和基因工程——并表明TME在介导rapalogs活性方面起着关键作用。

这一发现为针对肿瘤微环境的新型治疗策略铺平了道路。“通过扩大我们针对肿瘤支持细胞的方法，我们可以开辟新的途径来解决肾癌的耐药性问题，”主要作者James Brugarolas说。