剑桥大学培育患者“迷你肠道”

　　

克罗恩病是一种炎症性肠病(IBD)。这是一种以消化道炎症为特征的终身疾病，在英国，每350人中就有一人患有此病，其中四分之一的人在18岁之前发病。即使在最轻微的情况下，它也会引起对生活质量产生重大影响的症状，包括胃痛、腹泻、体重减轻和疲劳，但它也可能导致大面积手术、住院、接触有毒药物，并对患者及其家属产生重大影响。

虽然有一些证据表明，如果一个人的一级亲属患有克罗恩病，那么他患克罗恩病的风险就会更大，但在确定遗传风险因素方面却取得了有限的成功。因此，据估计，只有10%的遗传是由于我们DNA的变异。

剑桥大学的科学家们在实验室里培育出了“迷你肠道”，以帮助了解克罗恩病。研究表明，改变肠道细胞DNA的“开关”在这种疾病及其在患者身上的表现中起着重要作用。

研究人员表示，这些迷你肠道将来可以用来确定针对个别患者的最佳治疗方案，从而实现更精确和个性化的治疗。

剑桥大学和剑桥大学医院NHS基金会信托基金(CUH)的儿科胃肠病学教授Matthias Zilbauer说:“克罗恩病和IBD的病例数量在全球范围内急剧上升，特别是在年幼的儿童中，但是尽管几十年的研究，没有人知道是什么原因导致的。部分问题在于很难建立这种疾病的模型。我们不得不主要依靠对鼠的研究，但这些研究在告诉我们人类疾病方面是有限的。”

在今天发表在《Gut》杂志上的一项研究中，Zilbauer教授和他的同事们使用了来自炎症肠道的细胞，这些细胞是由160名患者捐赠的，主要是患者和青少年，在CUH培养了300多个迷你肠道——被称为类器官——在实验室里帮助他们更好地了解这种情况。样本由克罗恩病和溃疡性结肠炎患者以及未受IBD影响的患者捐赠。

“我们制造的类器官主要来自儿童和青少年，”Zilbauer教授说。“他们基本上给了我们一些肠道碎片来帮助我们的研究。克罗恩病在任何年龄都是一种严重的疾病，但如果没有我们志愿者的勇气和支持，我们不可能有这样的发现。”

类器官是3D细胞培养物，模仿特定器官的关键功能，在这种情况下是上皮-肠道内壁。研究人员从肠道中提取的特定细胞，即干细胞培养它们。干细胞在肠道中永远存活，不断分裂，使肠道上皮再生。

通过使用这些类器官，他们发现克罗恩病患者肠道中的上皮细胞与健康对照组的DNA具有不同的“表观遗传”模式。表观遗传学是指我们的DNA通过附着在DNA上的“开关”进行修饰，这些“开关”可以打开或关闭基因，或者提高或降低基因的活性，从而使DNA本身保持完整，但改变了细胞的功能。

Zilbauer教授是剑桥大学干细胞研究所的一名研究员，他说:“我们所看到的不仅是克罗恩病的表观遗传变化不同，而且这些变化与疾病的严重程度之间存在相关性。每个病人的病程都是不同的，这些变化有助于解释为什么不是每个类器官都有相同的表观遗传变化。”

研究人员表示，类器官可以用来开发和测试新的治疗方法，看看它们对克罗恩病肠道内壁的效果如何。它还为个别患者量身定制治疗方案提供了可能。

该研究报告的合著者、加州大学附属医院儿科胃肠病学顾问、儿科IBD服务负责人Robert Heuschkel博士说:“目前，我们无法知道哪种治疗方法对病人最有效。即使是我们目前使用的治疗方法，也只对大约一半的患者有效，而且随着时间的推移，效果会越来越差。这是个大问题。在未来，你可以想象从一个特定的病人身上提取细胞，培养他们的类器官，在类器官上测试不同的药物，然后说，‘好吧，这就是对这个人有效的药物’。”

该研究强调了与克罗恩病有关的一种特殊途径，即主要组织相容性复合体(MHC)- 1。这种途径允许免疫细胞识别抗原，即在体内引起免疫反应的毒素或其他外来物质，可能包括我们食物中的分子或肠道微生物群。研究小组发现，克罗恩病患者肠道内层细胞的MHC- 1活性增加，这可能导致肠道特定部位的炎症。

Zilbauer教授说:“这是第一次有人能够证明稳定的表观遗传变化可以解释克罗恩病患者肠道上皮的问题。”

表观遗传修饰被发现是非常稳定的，这可以解释为什么即使在治疗后，当病人看起来痊愈了，他们的炎症会在几个月后复发——药物治疗的是症状，而不是根本原因。

在婴儿在子宫里发育的早期，表观遗传变化就被编入了我们的细胞。它们受到环境因素的影响，其中可能包括接触感染或抗生素，甚至没有接触感染，即所谓的“卫生假说”，即我们没有接触到足够的微生物，从而使我们的免疫系统无法正常发育。研究人员表示，这可能为导致克罗恩病的表观遗传变化最初是如何发生的提供了一种可能的解释。

剑桥企业正在与Zilbauer教授及其团队合作，并于最近为这项技术申请了专利。他们正在寻找商业伙伴来帮助开发这一机会。

Patient-derived organoid biobank identifies epigenetic dysregulation of intestinal epithelial MHC-I as a novel mechanism in severe Crohn’s disease