Cell：线粒体DNA存在惊人的超突变

deCODE Genetics公司的一项新研究利用了64000多名冰岛人的家系和序列数据，揭示了线粒体DNA（mtDNA）的突变率和性质，以及其母体传递的特殊动态。

　　

deCODE Genetics公司的一项最新研究利用了64000多名冰岛人的家系和序列数据，揭示了线粒体DNA（mtDNA）的突变率和性质，以及其母体传递的特殊动态。

Amgen子公司deCODE Genetics的科学家们近日开展了一项大规模的研究，探究人类生殖系mtDNA突变及其在11万对母子之间的传递，并将结果发表在《Cell》杂志上。

这项研究记录了mtDNA某些位置惊人的超突变，包括众所周知的第3243位的有害A>G突变，它会导致MELAS综合征。这种突变在2548个家系中发生了15次，但通常在几代后消失，因为它对携带者的健康有严重影响。

一些强有力的综合证据表明，家系中存在许多类似的对短期有害mtDNA突变的选择。deCODE团队还报告了影响线粒体的早期负选择事件的证据，称为生殖系选择，在卵母细胞发育过程中，功能不良的线粒体DNA分子被丢弃。

最后，他们利用家系中mtDNA突变的大量传递来可靠地估计，个体平均只从母亲那里遗传了约3个单位的mtDNA，比以往研究显示的要少。

线粒体DNA（mtDNA）只能由母亲通过卵母细胞传递给后代。每名个体一开始都有数十万个mtDNA拷贝，这些拷贝来自母亲携带的原始mtDNA分子的一小部分。当母亲传递给孩子的mtDNA拷贝携带有害突变时，通常会导致一系列严重的疾病，包括中风、2型糖尿病、肌病、失明和耳聋。

以往的系统发育研究表明，mtDNA的生殖系突变率大约是常染色体突变率的20倍。然而，由于此类研究低估了mtDNA突变率，特别是有害变异，因此需要对家系中的mtDNA突变进行大规模研究，以便更全面地了解其突变率、性质及其对人类健康的影响。

deCODE研究使用了来自64,806名冰岛人的序列数据，检测出8,199个突变。最大的母系包含2056次传递，连接了1051个被测序的个体，这些个体可以追溯到1520年左右出生的祖先。mtDNA编码区和控制区的突变率分别为2.87×10^-6 和 2.38×10^-5，每个位置的突变率比以往的系统发育估计值高出约5倍。

研究人员在一些众所周知的有害mtDNA突变中观察到超突变的证据，包括第3243位的A>G突变，该突变在母系中发生了15次，但由于其对携带者的健康有严重影响，通常在几代后就会消失。

其次，一些证据表明，在个体受孕或出生之前，广泛的负选择发生了，从而影响了可以在活产婴儿中检测到的各种突变。最可能的机制是生殖系选择，在卵母细胞发育过程中，功能不良的线粒体DNA分子被丢弃。

共同通讯作者Agnar Helgason指出：“值得注意的是，卵母细胞携带的数十万个mtDNA仅来自最初母亲携带的约三个mtDNA分子。这种极端的瓶颈决定了mtDNA生殖系中的新突变在短短几代内就会丢失或固定，这在一定程度上归因于卵母细胞发育过程中的选择过程。”

deCODE公司的首席执行官、共同通讯作者Kári Stefánsson表示：“这项研究使我们更进一步了解mtDNA基因组的核苷酸突变率为何存在巨大差异，甚至同一位置上的不同等位基因之间也是如此。然而，我们的研究结果表明，许多导致人类疾病的更罕见的致病性mtDNA突变仍有待发现。”