Nature Biotech：从RNA异构体入手来寻找阿尔茨海默病的靶点

　　

肯塔基大学桑德斯-布朗老龄化研究中心的研究人员目前正在努力开发一种诊断工具，希望在症状出现之前诊断出阿尔茨海默病（AD）的患者。

桑德斯-布朗老龄化研究中心的Mark T. W. Ebbert博士认为：“尽管也需要更好的治疗方法，但如果在出现症状后才开始治疗，这种治疗的意义就不大了。到那时，阿尔茨海默病已经在脑中肆虐了数十年，大脑无法补偿极度的细胞死亡。”

Ebbert领导的研究团队近日利用长读长测序技术绘制了人类额叶皮层中医学相关RNA异构体的多样性，希望深入了解它们如何影响人类健康和疾病。

这篇题为“Mapping medically relevant RNA isoform diversity in the aged human frontal cortex with deep long-read RNA-seq”的论文于2024年5月发表在《Nature Biotechnology》杂志上。

一个基因可以产生多个不同的RNA分子（异构体）和蛋白质分子，使其能够发挥多种功能。在这项研究中，研究人员使用了Oxford Nanopore公司的PromethION纳米孔测序仪，在基因组水平上鉴定出单个基因的RNA异构体。长读长测序克服了标准短读长测序的技术限制。

“作为原理验证，我们对老年额叶皮层组织（来自阿尔茨海默病患者和健康对照）进行了测序。我们的团队鉴定出99个RNA异构体，它们在阿尔茨海默病患者的大脑中增加或减少，即使整体的基因活性没有发生改变，”Ebbert谈道。

“这表明了解异构体及其独特功能以及它们在人类健康和疾病中的作用是非常重要的。事实上，我们发现有1900多个基因表达与人类疾病相关的多个RNA异构体。”

桑德斯-布朗老龄化研究中心的团队发现，1018个基因的异构体产生了不同的蛋白编码序列。在这些基因中，57个与大脑相关疾病存在医学关联，包括阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症谱系障碍和重度抑郁症。

“在了解人类基因组方面迈出的这一步令人振奋，但这还远远不够。我们还有很多工作要做，才能了解单个RNA异构体如何参与疾病，包括阿尔茨海默病，以及如何针对它们进行治疗。若要战胜阿尔茨海默病，我们还有很多工作要做，” Ebbert说。

研究人员还从线粒体DNA中发现了5个复杂的RNA异构体。他们认为，这是首次对人体组织中的这种遗传物质进行鉴定。

Ebbert表示：“尽管它们的表达量很低，但这些基因可以作为线粒体功能的生物标志物，线粒体在许多年龄相关性疾病中发挥重要作用。因此了解这些新的异构体在人类健康和疾病中的作用至关重要。”

研究人员希望这些发现能为各种复杂人类疾病的诊断和治疗带来更精准的新靶点。

“通过这种方法，我们证明了有望以促进细胞健康或导致功能障碍的异构体为靶点，而不是把基因作为单一的实体来对待，”Ebbert说。“这项分析还能帮助我们揭示在基因水平上无法检测到的阿尔茨海默病的独特特征。”

研究人员表示，还需要开展更大规模的研究，才能更好地了解复杂疾病中的RNA模式，而深度长读长RNA测序将是这项工作中不可或缺的工具。