癌症免疫治疗的潜在代谢靶点

　　

VIB-KU Leuven癌症生物学中心的研究人员已经确定了癌症免疫治疗的潜在目标。由Massimiliano Mazzone教授领导的研究小组发现，CDA基因是免疫治疗耐药肿瘤中代谢基因上调最多的基因之一。通过药物或遗传干预抑制该基因导致更好的t细胞浸润，增加免疫治疗在一种称为PDAC的胰腺癌中的有效性。这项研究的结果发表在《Nature Cancer》杂志上。

目前，免疫疗法治疗，包括过继性t细胞转移、癌症疫苗和免疫检查点阻断(ICB)，是癌症患者的一个有希望的选择。尽管ICB在黑色素瘤、肺癌和肾癌患者的亚群中有很高的反应率和较长的生存期，但在其他一些肿瘤中，如大多数结直肠癌和胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，ICB仍难以显示出临床益处。

PDAC是最具侵袭性和致命性的癌症之一，总体5年生存率为9%。仅在比利时，胰腺癌是第九大最常见的癌症，2021年诊断出2242例。大多数患者被诊断为晚期远端器官转移，导致不到20%的患者在诊断时符合手术条件。包括ICB在内的大多数治疗方法都无效，许多接受手术的患者最终复发。

一种抑制TAMs的酶

由VIB-KU Leuven癌症生物学中心的Massimiliano Mazzone教授领导的一个团队研究了绕过免疫治疗耐药性的方法。在由Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux和Ricardo Amorim共同撰写的最新研究中，研究小组研究了一种名为胞苷脱氨酶(CDA)的酶在胰腺导管腺癌中的作用。

Massimiliano Mazzone教授:“CDA是一种帮助回收部分DNA和RNA的酶。它还会使一些抗癌药物失效，从而降低这些治疗的效果。虽然共识是CDA在化疗耐药中起作用，但其在免疫治疗耐药中的作用从未被研究过。我们决定仔细研究，以确定CDA是否真的是ICB等治疗的障碍。”

通过分析对ICB治疗有反应和耐药的PDAC肿瘤的多个数据集，研究小组证明了CDA在癌细胞中的存在会导致尿苷二磷酸(UDP)的产生。UDP是一种分子，可以向某些被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的免疫细胞发出信号。在此过程中，UDP可以劫持TAMs，使其具有免疫抑制作用。这是一个重要的发现，因为TAMs约占肿瘤体积的50%，并且与肿瘤进展广泛相关。

该研究论文的第一作者Tommaso Scolaro说:“令我们兴奋的是，我们的研究表明CDA确实有助于免疫治疗的抵抗。这导致了我们的下一个假设，即抑制负责产生CDA的基因可能反过来削弱PDAC肿瘤的免疫抑制特性，而PDAC肿瘤通常对ICB等治疗具有抗性。”

一个新的基因靶标

下一步，研究小组研究了抑制癌细胞中CDA基因的方法。通过药理学和遗传干预，该团队能够破坏表达癌细胞和TAMs之间的相互作用。这导致耐药PDAC肿瘤中T细胞的浸润更好，免疫治疗的易感性更高，证实靶向癌细胞中的CDA(或TAMs中的UDP受体)可以克服肿瘤的免疫抑制特性。更好的是，研究小组还注意到其他类型的癌症，如黑色素瘤，也有同样的结果。

Massimiliano Mazzone:“至少可以说，这项研究的结果是非常积极的。这不仅提出了一种新的潜在靶点，使免疫疗法能够治疗耐药的癌症类型，而且还提高了我们对肿瘤中驱动免疫抑制的原因的理解。PDAC是最致命的癌症之一。虽然我们的研究结果带来了希望，但在将其应用于患者之前，还需要进行更多的研究。”

这项研究是与鲁汶大学医院(UZ Leuven)的Baki Topal教授密切合作进行的，并得到了Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO)、欧洲研究理事会(ERC)和Methusalem基金的财政支持。