Nature：大脑中的髓鞘形成可能是“学习”阿片类药物成瘾的关键

斯坦福大学医学院的科学家在老鼠身上进行的一项新研究发现，帮助大脑学习新技能的适应性髓鞘形成过程也会促进对阿片类药物的成瘾。

　　

即使在成年后，我们的大脑也会不断适应我们的行为，随着我们练习新技能或抛弃旧习惯，神经通路会增强或减弱。现在，斯坦福大学医学院的科学家们通过研究发现，一种特殊类型的神经可塑性，即适应性髓鞘形成，也可能导致药物成瘾。

在适应性髓鞘形成过程中，更活跃的脑回路获得更多的髓磷脂——这种脂肪绝缘物使电信号在神经纤维中传播得更快、更有效。例如，学习杂耍或练习钢琴会逐渐增加相关脑回路中的髓鞘形成，从而优化这些能力。

但是，对学习、注意力和记忆至关重要的适应性髓鞘形成也有其黑暗的一面。在对小鼠的新研究中，研究人员发现，单剂量吗啡足以触发导致多巴胺生成神经元(大脑奖励回路的一部分)形成髓鞘的步骤，从而刺激小鼠寻找更多的药物。当髓鞘形成被阻断时，老鼠不需要努力去寻找更多的吗啡。

6月5日发表在《自然》杂志上的新发现表明，使用成瘾性药物会导致大脑奖赏回路的髓鞘形成不良，从而加强寻求药物的行为。

髓鞘很重要

“髓磷脂的发育直到我们20多岁或30多岁才完成，这有点令人着迷，”米兰甘比尔儿科神经肿瘤学教授、该研究的资深作者Michelle Monje博士说。

即使经过如此漫长的发育时期，大脑中被称为少突胶质细胞的特殊细胞仍会在大脑的某些区域产生新的髓磷脂。

Monje说:“在过去十年左右的时间里，我们已经了解到，在神经系统的某些部分，髓磷脂实际上是可塑的，可以适应经验。”“神经元的活动可以调节其轴突有髓鞘的程度。”

神经可塑性的研究主要集中在突触发生的变化上，突触是神经元相互接触和交流的地方。适应性髓鞘形成为我们的大脑如何从经验中学习增加了一个新的层面。

许多关于适应性髓鞘形成的基础知识都来自Monje的实验室。2014年，她的团队报告称，刺激小鼠的运动前皮层会增加那里神经元的髓鞘形成，并改善肢体运动。她的实验室和合作者随后的研究发现，老鼠需要适应性髓鞘形成来进行空间学习——例如，在迷宫中导航，或者记住一个危险的情况。

奖励学习

在这项新研究中，Monje的团队想知道适应性髓鞘形成是否与奖励学习有关。研究人员通过给老鼠注射可卡因或吗啡，或者使用光遗传技术直接刺激它们产生多巴胺的神经元，让它们获得了一种有益的体验。

在单次注射可卡因或吗啡的3小时内，或30分钟的刺激后，研究人员惊奇地发现特化干细胞的增殖，这些干细胞注定会成为产生髓磷脂的少突胶质细胞。这种增殖被分离到一个被称为腹侧被盖区的大脑区域，该区域与奖励学习和成瘾有关。

“我们不认为一剂吗啡或可卡因会有什么效果，”Belgin Yalcin博士说，他是这项新研究的主要作者，也是神经学和神经科学的讲师。“但不到三个小时就发生了变化。一个非常温和的变化，但仍然是一个变化。”

研究人员说，这种变化的速度和特异性都是出乎意料的。

当研究人员重复药物注射或大脑刺激数天，然后在一个月后检查小鼠时，他们确实发现了更多的少突胶质细胞和更多的髓鞘产生多巴胺的细胞，轴突周围有更厚的髓鞘，同样只在腹侧被盖区。

即使是髓磷脂的轻微增厚——在这种情况下，增厚几百纳米——也会影响大脑的功能和行为。

“就髓磷脂的可塑性而言，细节很重要，”Yalcin说。“在传导速度和电路的同步性方面，几乎没有什么能产生如此大的差异。”

有效的奖励

为了观察髓鞘形成是如何转化为行为的，研究人员将每只老鼠放在一个盒子里，它可以在两个房间之间自由移动。在一个房间里，老鼠每天接受吗啡注射。(研究人员决定把重点放在吗啡上，因为它与阿片类药物的流行有关。)五天后，老鼠强烈地喜欢上了给药的房间，并在那里逗留，希望再次受到刺激。

吗啡刺激了老鼠的奖励回路(特别是腹侧被盖区产生多巴胺的神经元)，增加了这些神经元的髓鞘形成，并调整了它们的大脑进一步寻求奖励的行为。

奇怪的是，当研究人员测试食物奖励而不是吗啡时，老鼠并没有产生更多的寻找食物的行为，研究人员说，这可能是因为奖励的效力较弱。

“你可能不希望你的奖励回路被日常的奖励所改变，”Monje说。

从小鼠到人

“在健康的神经系统中，适应性髓鞘形成以一种支持健康的认知功能，如学习、记忆和注意力的方式调节回路动力学，”Monje说。

但正如这项新研究表明的那样，这个过程可能会出错，增强驱动不健康行为的回路，或者无法增强健康大脑功能所需的回路。

2022年，Monje的实验室报告说，适应性髓鞘形成可以解释为什么一些癫痫发作会随着时间的推移而恶化。癫痫发作的经历会促使相关神经回路形成更多的髓鞘，从而使信号传导更快、更同步，从而导致癫痫发作更频繁、更严重。她的研究小组还发现，髓磷脂可塑性的降低会导致“化疗迷雾”，即癌症治疗后经常出现的认知障碍。

在这项新研究中，药物奖励导致髓鞘形成的精确生化步骤尚不完全清楚。研究人员尝试将少突胶质前体细胞浸泡在吗啡或多巴胺的培养皿中，并确定这两种化学物质都不会直接导致这些细胞的增殖。

Yalcin说:“未来的方向将是了解这些髓磷脂形成细胞对多巴胺能神经元活动的确切反应。”

他们发现一种被称为BDNF-TrkB信号的途径是这个故事的一部分。当他们阻断这一途径时，小鼠不会产生新的少突胶质细胞，也不会对它们接受药物的房间产生偏好。

“这些小鼠就是不知道它们是在哪里得到吗啡奖励的，”Monje说。

最终，对适应性髓鞘形成的更好理解可能会揭示帮助人们从阿片类药物成瘾中恢复的新策略。也许这个过程可以被逆转，成瘾可以被消除。

“我们不知道这些变化是否是永久性的，但有理由相信它们不会是永久性的，”Monje说。“我们认为髓磷脂的可塑性是双向的——你既可以增加一个回路的髓鞘形成，也可以减少一个回路的髓鞘形成。”