Immunity：协同蛋白帮助免疫系统识别和攻击入侵者

Salk的科学家们发现巨噬细胞作为免疫系统的第一道防线，是如何通过三种SWI/SNF蛋白复合物变体(cBAF、ncBAF和PBAF)的独立和合作功能来定制它们对各种入侵者的特异性反应的。这些发现为巨噬细胞引发的炎症提供了新的见解，这可能被用来创造治疗方法来调节疾病期间过度和破坏性的炎症。

　　

细菌、寄生虫、病毒——免疫系统能对付它们。处于人体免疫反应第一线的是巨噬细胞，它负责正确识别入侵者，然后指导整个免疫系统如何做出反应。索尔克研究所的研究人员现在发现了一种分子机制，可以帮助巨噬细胞针对特定的免疫挑战进行协调反应。

激活巨噬细胞需要三种称为SWI/SNF的蛋白质复合物:cBAF、ncBAF和PBAF。科学家们已经知道这些变体的结构略有不同，但新的发现揭示了这些差异对功能的影响。索尔克大学的研究人员发现，每种变体在启动巨噬细胞对入侵者的反应以及免疫系统如何调节炎症方面发挥着不同的作用。

通过描述这些SWI/SNF变异，研究小组揭示了新的免疫系统机制，这些机制可以靶向治疗，以调节与败血症、细胞因子风暴、COVID-19等疾病相关的炎症。

研究结果发表在2024年6月5日的《免疫》杂志上。

索尔克大学的资深作者、副教授戴安娜·哈格里夫斯说:“巨噬细胞是我们的第一道防线，也是适应性免疫细胞的招募者，所以了解它们的工作原理是理解我们免疫反应的关键。”“如果我们能弄清楚巨噬细胞是如何根据给定的免疫信号调整它们的反应的，我们就能更好地了解如何在治疗上针对它们来创造理想的免疫系统行为。”

巨噬细胞是第一个感知体内入侵者的细胞，因此它们有责任准确识别入侵者并指导免疫系统的其余部分做出反应。为了确保正确的应答，巨噬细胞需要非常特定的内部信号。

每个巨噬细胞都包含一组编码在DNA链中的身份形成指令，这些DNA链包裹在称为组蛋白的蛋白质复合物上，然后缠绕成称为染色质的三维结构。组蛋白和染色质的变化影响细胞的特性，因为它们的修饰可以暴露或隐藏负责细胞行为的DNA片段。

我们已经知道SWI/SNF蛋白复合物会发生这样的变化，但尚不清楚这三种变体中的每一种是以独特的方式发生的，还是导致了不同的巨噬细胞行为。为了进一步了解SWI/SNF变异，研究人员观察了小鼠巨噬细胞对细菌感染的反应，并密切关注cBAF、ncBAF和PBAF活性的差异。

“我们发现SWI/SNF变体在重组基因组中的染色质和使巨噬细胞产生炎症反应方面都有一个独特的、重要的目的，”第一作者、哈格里夫斯实验室的研究生廖婧雯说。“这是我们对免疫系统如何以如此高的特异性做出反应的理解的重大飞跃。”

当面临细菌威胁时，三种SWI/SNF变体中的每一种都调节巨噬细胞DNA的不同部分，产生不同的细胞反应。cBAF重塑染色质以促进炎症，而ncBAF修饰组蛋白以刺激抗病毒反应。PBAF也修饰组蛋白，但这些修饰的结果不如cBAF或ncBAF清楚。

这三种细胞各自发挥作用，相互合作，协调复杂的免疫反应，号召免疫系统的其他部分有效地清除身体的威胁。

“慢性炎症是许多疾病导致死亡的主要原因，”哈格里夫斯说。“例如，当患者死于COVID时，这通常是炎症的产物。这使得我们的发现非常令人兴奋，因为我们已经找到了一种新的方法来潜在地改变免疫系统的炎症途径，以改善慢性炎症患者的预后。”

该团队将在后续研究中继续研究PBAF对组蛋白修饰的影响。鉴于cBAF和ncBAF抑制剂已经在癌症治疗的临床试验中，哈格里夫斯对将他们的发现转化为未来治疗慢性炎症的药物持乐观态度。