Science子刊：追踪细胞“短路”

加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员已经确定了细胞通路“短路”的原因，这一发现为许多人类疾病的起源提供了新的线索，并可能导致一系列新药的开发。

　　

加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员已经确定了细胞通路“短路”的原因，这一发现为许多人类疾病的起源提供了新的线索。

最近发表在《科学信号》杂志上的这项研究，探索了能够中断细胞通讯链的生化机制——Pradipta Ghosh博士将这种破坏性的相互作用比作游戏结束时的“蜂鸣器”。Ghosh是加州大学圣地亚哥分校医学院医学和细胞与分子医学系的教授，Irina Kufareva博士是加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学院和制药科学学院的副教授，他们是该论文的通讯作者。

这篇论文解释了两种细胞通路之间的“串扰”机制，一种是由被称为生长因子的蛋白质和它们的细胞受体发起的。第二种途径由一组完全不同的G蛋白偶联细胞受体(gpcr)介导。这两类受体都将分子信息从细胞外传递到细胞内，并以某种方式向细胞发出改变的信号。Kufareva说，在美国食品和药物管理局批准的所有药物中，大约34%的药物都针对GPCR家族的成员。

她解释说:“gpcr是重要的药物靶点，主要是因为它们参与了与许多疾病相关的信号通路。”她引用了精神和内分泌疾病、病毒感染、心血管和炎症疾病，甚至癌症。

生长因子在细胞内开启第二种同样重要的通讯途径，使细胞生长和分裂。尽管gpcr通过细胞内分子开关(G蛋白)起作用，但生长因子受体通常被认为绕过这些开关。然而，Ghosh和Kufareva指出，研究人员一直怀疑这两种途径之间存在某种潜在的冲突，经过仔细的研究，加州大学圣地亚哥分校的研究小组发现了这一点。

Ghosh说，这种冲突源于有问题的磷酸化，即磷酸基团附着在G蛋白分子上。她解释说，研究小组使用了先进的质谱技术来绘制所有发生的磷酸化事件，即当细胞受到生长因子刺激时，G蛋白上的磷酸化位点。然后他们检查了这是如何改变G蛋白在gpcr下游执行正常工作的能力的。

Kufareva说:“无论我们观察GPCR信号的哪个方面，它都受到几乎所有由生长因子引入的‘开关’蛋白(G蛋白)上的磷酸化事件的负面影响。当我们研究这些磷酸化事件如何扭曲G蛋白结构时，这是可以理解的。生长因子有效地从gpcr中‘窃取’G蛋白，并以这种方式瘫痪它们的信号传导。”

对磷酸化事件的进一步测试表明，一个单一的氨基酸负责G蛋白盗窃。Ghosh说，被称为酪氨酸的氨基酸位于G蛋白的320位，恰好位于G蛋白与G蛋白偶联受体接触的一侧。

“这种特殊的酪氨酸在近十年前被确定为G蛋白偶联受体传递信号的特殊'触发点'。我们开始思考这种巧合的重要性，就在这时，我们的脑海里闪过一个念头:如果细胞通讯是一场游戏，那么G蛋白上320位的酪氨酸将是蜂鸣器。如果生长因子先到达并磷酸化了该位点，G蛋白偶联受体就没有机会了!”

Kufareva和Ghosh说，该小组的发现对包括癌症在内的许多疾病的新疗法的发展具有启示意义。Ghosh说，市场上的许多药物都能有效治疗多种疾病，因为这些药物针对的是G蛋白偶联受体。但是仍然有许多疾病没有好的药物治疗——纤维化、慢性炎症和癌症——因为到目前为止，这两种途径的相互作用还没有被理解。

Ghosh说:“我们相信我们的发现可能既重要又及时，并将有助于其他新兴研究绘制这两种主要信号通路的景观，这两种信号通路实际上控制着我们细胞中的每一个过程。”

Kufareva补充说:“我们的工作与生长因子、它们的受体和g蛋白偶联受体在许多癌症中似乎高度共表达特别相关。”

该论文的所有作者都与加州大学圣地亚哥分校有关。Suchismita Roy, Saptarshi Sinha和Ananta James Silas是医学院细胞和分子医学系的成员，而Majid Ghassemian是化学和生物化学，生物分子和蛋白质组质谱设备部门的成员。