有没有一种抗生素不破坏肠道微生物群? 现在有了 仅针对致命细菌的选择性抗生素lolamicin

研究人员发现了一种针对革兰氏阴性菌的选择性抗生素lolamicin，它能有效对抗耐多药病原体，同时保护肠道微生物群。文章发表在《Nature》上

　　

在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，美国的研究人员设计并发现了lolamicin，这是一种选择性抗生素，针对革兰氏阴性细菌中的脂蛋白运输系统。他们发现lolamicin对多重耐药的革兰氏阴性病原体有效，在小鼠感染模型中显示出有效性，保护了肠道微生物群，并预防了继发性感染。

背景

抗生素治疗会破坏肠道微生物群，导致对艰难梭菌等病原体的易感性增加，并增加胃肠道、肾脏和血液学问题的风险。大多数抗生素，无论是革兰氏阳性抗生素还是广谱抗生素，都会损害肠道共生菌并导致生态失调。仅针对革兰氏阴性抗生素对微生物组的影响尚不清楚，因为这种化合物稀缺。他们的发现具有挑战性，因为大多数抗生素靶点是革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌共有的。由于肠道微生物群中含有许多革兰氏阴性菌，不加选择地使用革兰氏阴性抗生素，如粘菌素，可能导致严重的生态失调，限制了它们的使用。

尽管由于耐药性细菌的出现，对新的抗菌剂的需求不断增加，但在过去的50多年里，美国食品和药物管理局(FDA)没有批准新的一类抗菌剂。革兰氏阴性菌复杂的膜结构和外排泵使发现变得复杂。开发一种不影响微生物群的革兰氏阴性菌特异性抗生素需要靶向革兰氏阴性细菌独有的基本蛋白质，致病菌和共生细菌之间存在显著的同源性差异。在这项研究中，研究人员设计并报道了一种名为“lolamicin”的革兰氏阴性抗生素，其靶向细胞质中的Lol脂蛋白运输系统，这对各种革兰氏阴性病原体至关重要。

关于研究

本研究以革兰氏阴性菌Lol系统的关键组分LolCDE为研究对象。筛选该系统的潜在抑制剂，并对其进行合成和评估。评估了lolamicin对临床多重耐药菌株大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌的疗效。对lolamicin和其他化合物进行了敏感性研究。

开发了抗lolamicin突变体并进行了适应度比较。采用时间杀伤生长曲线考察了lolamicin的杀菌效果。用共聚焦显微镜观察目标菌的表型变化。采用分子模型和动力学模拟、集合对接和聚类分析等方法探讨了lolamicin的结合位点和抑制机制。

小鼠腹腔注射吡啶吡唑( pyridinepyrazole，化合物1)和lolamicin3天。进行药代动力学研究以评估lolamicin的生物利用度。采用感染模型比较 pyridinepyrazole和lolamicin治疗肺炎和败血症的疗效，同时评估口服lolamicin。利用小鼠粪便样本，通过16s核糖体核糖核酸(RNA)测序分析小鼠微生物组。此外，用艰难梭菌处理抗生素治疗的小鼠，以评估它们自发清除病原体的能力。

结果与讨论

Lolamicin是一种LolCDE复合物的抑制剂，对特定的革兰氏阴性病原体具有较强的活性，在大肠杆菌中积累较少。Lolamicin表现出选择性，对革兰氏阳性和革兰氏阴性共生菌均有保护作用。它对哺乳动物细胞的毒性很小，在人血清中仍然有效。Lolamicin对临床分离的多重耐药大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌具有有效的活性。Lolamicin表现出较窄的最小抑制浓度范围和对多药耐药菌株的有效性，优于其他化合物。

耐药菌株的lolCDE测序未发现与lolamicin耐药相关的突变，突出了其作为一种有前途的候选抗生素的潜力。Lolamicin在各菌株中表现出较低的抗性频率。LolC和LolE蛋白被确定为靶标，具有与耐药性相关的特定突变。Lolamicin对被试细菌表现出杀菌或抑菌作用。在lolamicin处理的细菌中观察到肿胀，表明脂蛋白运输功能障碍。抗Lolamicin突变体对药物处理表现出不同的表型反应，支持LolC和LolE参与抗性机制。

发现Lolamicin通过竞争性抑制BS1和BS2位点的结合来破坏脂蛋白运输。疏水相互作用驱动lolamicin结合，这可以解释含有原胺基团的化合物因为亲水功效降低。发现抗性突变影响了lolamicin的结合亲和力，突出了它们在破坏结合口袋稳定中的作用。在涉及多重耐药细菌的感染模型中，如大肠杆菌AR0349、肺炎克雷布菌和阴肠杆菌，Lolamicin在减少细菌负担和提高生存率方面表现出优于 pyridinepyrazole的疗效。

感染具粘菌素抗性大肠杆菌的小鼠口服lolamicin表现出显著的生物利用度和有效性，减少细菌负担，提高存活率。与阿莫西林和克林霉素相比，lolamicin对肠道微生物组的影响最小，具有稳定的丰富度和多样性。与对照组比较，lolamicin处理的小鼠的艰难梭菌定殖最小。相比之下，阿莫西林或克林霉素处理的小鼠表现出无法清除艰难梭菌，在整个实验过程中具有高定植。

结论

总之，这项新研究确定了lolamicin是一种病原体特异性抗生素，有望最大限度地减少对肠道微生物群的损害，并有可能预防继发性感染。需要进一步的研究和人体试验来证实该药物的临床适用性。在未来，Lolamicin的微生物保护作用可能在临床实践中比目前的广谱抗生素提供显著的优势，提高患者的预后和整体健康。