阻断CDK7蛋白可以防止与癌症治疗相关的心脏损伤

根据华盛顿州立大学科学家领导的一项研究，阻断一种被称为CDK7的蛋白质可以防止与常用的癌症化疗药物相关的心脏损伤。

　　

蒽环类抗癌药物如阿霉素(DOX)可诱导心肌细胞凋亡并引起心脏毒性。根据华盛顿州立大学科学家领导的一项研究，阻断CDK7蛋白质可以防止这种常用于治疗乳腺癌、淋巴瘤、白血病和其他癌症的化疗药物相关的心脏损伤。重要的是，研究人员还发现抑制CDK7有助于增强阿霉素的抗癌能力。这项研究发表在《Cardiovascular Research》杂志上。阿霉素和其他类似的化疗药物能够杀死多种癌细胞，尽管已知它们对心脏有毒，仍然是某些癌症类型的主要治疗方法。基于动物模型的研究结果可以为未来的治疗策略提供基础，以减少化疗相关的心脏毒性并提高治疗效果。这可能最终有助于延长癌症患者的寿命。

华盛顿州立大学的Zhaokang Cheng一直致力于揭示阿霉素诱导心脏毒性的潜在机制，让使用阿霉素的患者更安全地使用阿霉素。这项新研究建立在早期研究的基础上——阿霉素可以激活一种名为CDK2的蛋白质，进而再激活fox01蛋白质，导致心脏细胞死亡。Cheng的团队与华盛顿州立大学癌症生物学研究员Boyang (Jason) Wu合作，仔细研究了CDK7，这是一种帮助细胞获得能量生长的蛋白质，已被证明在癌症的发展中发挥作用。研究人员发现，CDK7先激活CDK2，继而引发一系列分子信号，最终导致心脏细胞死亡。缺乏CDK7基因的小鼠免受阿霉素诱导的心脏毒性的影响。他们使用一种被称为THZ1的CDK7抑制剂药物来阻断该蛋白质的活性，并检查其对心脏健康和癌症生长的影响。一种类似的抑制剂目前正在临床试验中作为抗癌药物进行测试，但其对心脏的影响尚不清楚。

研究目的

蒽环类抗癌药物如阿霉素(DOX)可诱导心肌细胞凋亡并引起心脏毒性。之前报道过DOX诱导的细胞凋亡伴随着心肌细胞周期的再进入。细胞周期的进展需要细胞周期蛋白依赖性激酶7 (CDK7)介导的下游细胞周期CDKs的激活。本研究旨在确定是否可以在蒽环类药物化疗期间靶向CDK7以保护心脏。

方法与结果
DOX处理小鼠心脏和离体心肌细胞会诱导CDK7活化。特异性敲除心脏细胞CDK7可减轻DOX诱导的心功能障碍和纤维化。用共价CDK7抑制剂THZ1治疗也可以防止DOX诱导的心肌病和细胞凋亡。DOX处理以CDK7依赖的方式诱导凋亡前CDK2–FOXO1–Bim轴的激活。响应DOX，内源性CDK7在心肌细胞中直接结合并磷酸化CDK2的Thr160位点，导致CDK2激酶完全激活。

在免疫功能小鼠乳腺癌模型中，当CDK7抑制剂与DOX联合使用时，抑制CDK7进一步抑制肿瘤生长。

结论
激活CDK7是DOX诱导的心肌细胞凋亡和心肌病的关键步骤。研究揭示了CDK7在心肌细胞中的一种新的促凋亡作用，还表明抑制CDK7可以减轻DOX诱导的心脏毒性，但可以增强DOX的抗癌功效。因此，联合使用CDK7抑制剂和DOX可能会降低心脏毒性，并具有更好的抗癌活性。

作者视角

该研究的第一作者、华盛顿州立大学研究助理华盛顿州立大学说，“我们是第一个在同一模型中研究THZ1对心脏和肿瘤生长影响的人，”“我们发现，这种CDK7抑制剂药物可以增强心脏功能，同时抑制肿瘤生长。”

虽然还需要更多的研究，但研究人员表示，他们的发现表明，阿霉素和THZ1联合使用可以帮助预防心脏损伤，提高化疗的有效性。研究人员的下一步是测试THZ1对年轻小鼠心脏损伤和癌症生长的影响，并对它们进行更长时间的跟踪研究。这将更接近于模拟阿霉素在儿童癌症幸存者中引起的长期心脏毒性。他们还计划研究其他可能以某种方式参与阿霉素相关心脏损伤的信号通路的蛋白质。