《Nature Immunology》过敏反应的第一步是什么？

　　

杜克大学-新加坡国立大学医学院的科学家们已经确定了当一个人遇到花生、贝类、花粉或尘螨等过敏原后，第一块多米诺骨牌是如何倒下的。他们的发现发表在《Nature Immunology》杂志上，可能预示着预防这些严重反应的药物的发展。

众所周知，当肥大细胞(一种免疫细胞)误认为无害物质(如花生或尘螨)是一种威胁时，它们会立即释放第一波生物活性化学物质，以对抗这种感知到的威胁。当存在于皮肤下、血管周围、气道和胃肠道内壁的肥大细胞同时将它们预先储存的生物活性化学物质释放到血液中时，可能会导致即时和全身性休克，如果不迅速干预，可能是致命的。

根据世界卫生组织(WHO)的数据，全球超过10%的人口患有食物过敏。随着过敏率继续攀升，世界范围内食物引发的过敏反应和哮喘的发病率也在上升。在新加坡，哮喘影响着五分之一的儿童，而食物过敏已经成为过敏性休克的主要原因。

杜克大学-新加坡国立大学的研究小组现在发现，含有这些生物活性化学物质的颗粒状肥大细胞颗粒的释放是由细胞内称为炎症体的多蛋白复合物的两个成员控制的。到目前为止，人们只知道这些炎性体蛋白会在免疫细胞内自发聚集，分泌可溶性化学物质，在检测到感染时提醒免疫系统的其他部分。

杜克大学病理学格蕾丝·科尔比特聘教授Soman Abraham教授在杜克-新加坡国立大学新发传染病项目中领导了这项研究，他说:“我们发现炎性体成分在运输颗粒状肥大细胞颗粒方面发挥了惊人的关键作用，这些颗粒状肥大细胞颗粒通常聚集在细胞中心到细胞表面，在那里它们被释放出来。这一令人惊讶的发现为我们提供了一个精确的目标，我们可以在那里进行干预，以防止肥大细胞引发的一系列事件导致过敏性休克。”

Abraham教授和他的团队在观察肥大细胞缺乏NLRP3或ASC两种炎性体蛋白之一的小鼠时，顿悟了。当这些动物暴露于过敏原时，它们没有经历过敏性休克。

然而，当肥大细胞NLRP3和ASC蛋白组装并结合到单个细胞内颗粒时，观察到过敏性休克，形成研究人员称为颗粒的复合物，促进颗粒沿着肥大细胞内细胞骨架形成的轨道运动，类似于将它们钩在一组“铁轨”上。

该论文的第一作者之一，杜克-新加坡国立大学新发传染病项目的首席研究科学家Pradeep Bist博士说:“在肥大细胞激活后，我们观察到颗粒在被称为微管的动态轨道上快速移动到细胞膜上，这些颗粒在那里迅速从细胞中释放出来。然而，在缺乏NLRP3或ASC蛋白的肥大细胞中，我们没有发现细胞内颗粒运动的迹象，这些颗粒也没有释放出来。”

在证明了NLRP3和ASC的运输作用后，研究小组随后转向已知的炎性体抑制剂来测试它们是否可以阻止这一事件的发生。

他们使用一种名为CY-09的炎症小体阻断药物，这种药物与慢性炎症疾病的临床试验非常相似，他们在引入过敏原之前对小鼠进行了治疗。他们发现，在他们的临床前模型中，他们能够有效地预防这种药物的过敏性休克。

来自上海交通大学医学院免疫治疗研究所的Andrea Mencarelli博士在杜克大学-新加坡国立大学新发传染病项目工作时共同撰写了这篇论文，他说:“值得注意的是，通过使用一种特异性阻断炎性小体蛋白活性的药物，我们能够选择性地阻断肥大细胞预先储存的化学物质的释放，而不会影响肥大细胞的其他潜在有益活动。”

虽然不能治愈，但这可以为患有严重过敏的人提供一种新的工具，以防止潜在的创伤反应的发生。目前，在出现最初症状后立即采取紧急治疗。这些治疗需要在很短的时间内有效，而且它们也有严重的副作用。

“我认为这可以让患有严重食物过敏的孩子的父母在遇到无法确定是否存在暴露风险的情况时安心。Abraham教授说:“虽然我们不想长时间地使免疫系统的这一部分失去活性，但这可能会提供短期保护。”他的团队目前正致力于优化这种药物的剂量和使用频率，以达到对过敏性休克的最佳保护效果。“在此之后，我们希望对哮喘和过敏性皮肤反应做同样的研究。”

杜克-新加坡国立大学研究高级副院长Patrick Tan教授说:“这一突破具有巨大的转化潜力，不仅代表了进一步研究的范式转变，更重要的是提高了那些有严重过敏反应风险的人的生活质量。这是希望的灯塔，尤其是对那些生活在这种持续担忧中的孩子的父母来说。”