新分子工具显示了端粒与心脏健康的关系

　　

随着年龄的增长，我们的外表会发生变化，头发会变白，皱纹也会出现。我们变得更容易受到疾病的影响。其中一个原因是我们的端粒缩短了。这些是染色体末端的保护帽，染色体是我们遗传物质的载体。

每次细胞分裂时，端粒就会变短，直到达到临界长度，它们所保护的基因就会被破坏。然后细胞停止分裂，组织老化。

因此，端粒的长度被认为是一个人生理年龄的标志。它们的缩短增加了患老年痴呆症或癌症以及心血管疾病等与年龄有关的疾病的风险。

在心肌细胞中，端粒长度与心脏的功能密切相关。例如，心肌细胞端粒较短的人更容易患心力衰竭。然而，目前尚不清楚短端粒是该疾病的原因还是结果。

由汉诺威医学院(MHH)分子和转化治疗策略研究所的分子生物学家Christian Bär教授领导的研究人员想要解决这个“鸡和蛋的问题”，他们现在在这一努力中取得了重大进展。

他们已经开发出一种新的分子工具，利用这种工具，他们可以产生不同的、精确定义的端粒长度的干细胞，然后比较产生的心肌细胞的适合程度。研究结果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志上。

端粒长度控制元件

Bär教授解释说:“在这项研究中，我们使用了人类诱导多能干细胞，即被重新编程回到原始状态的体细胞。”

研究人员使用CRISPR基因剪刀编辑了这些“恢复活力”的hiPS细胞，这些细胞现在可以再次发育成任何人体组织。然而，他们并没有从hiPS细胞中去除DNA，而是插入了一个控制元件，可以特异性地关闭特定基因的读取。

这种分子工具调节端粒酶的产生，端粒酶可以在端粒末端添加新的DNA，从而延长端粒长度。因此，细胞保持了分裂的能力，不会衰老。

在成人中，端粒酶通常是关闭的，只在少数位置活跃，例如在骨髓中的造血干细胞中。在改良基因剪刀的帮助下，研究人员能够产生具有精确定义的端粒缩短的所谓的人类CRISPR干扰干细胞(CRISPR ihiPSC)，这些干细胞反过来发育成端粒相应缩短或延长的心肌细胞。

端粒酶可以保护心脏

“使用这些CRISPR ihiPSC衍生的心肌细胞，我们能够研究端粒长度对心肌细胞发育及其对应激刺激的反应的影响，”Bär教授说，他已经研究了我们DNA的保护帽超过10年，并领导了“心脏老化和再生中的非编码基因组”工作组。

该研究小组的科学家、该研究的第一作者Shambhabi Chatterjee博士说:“我们发现，功能齐全的心肌细胞只从端粒较长的ihiPSC中发育而来。因此，心肌细胞功能差和对压力的敏感性增加与端粒缩短的程度直接相关。”

在之前的工作中，Bär教授和他的同事Chatterjee博士已经发现，重新激活端粒酶可以帮助对抗与年龄有关的疾病，并保护心脏——至少在细胞培养和动物模型中是这样。

这位科学家解释说:“我们通过装载端粒酶基因并将其引入小鼠细胞来研究端粒酶的系统性再激活。这也显著延长了小鼠模型中动物的寿命，即使是成年和老年小鼠，即使在心脏病发作后也对心脏有保护作用。”

更可靠的心脏药物评价

本研究中开发的用于改变端粒长度的新工具为在细胞培养中再现心力衰竭等相关疾病并以标准化方式检查它们提供了可能性。

“以前，这需要来自心脏的组织样本，但这些样本在端粒长度方面因人而异，因此只能在有限的范围内进行比较，”Bär教授说。

该测试平台的另一个优势是，它可以用来生产具有长端粒和短端粒的基因相同的CRISPR ihiPSC衍生心肌细胞。例如，它们可以在心脏药物的系统测试中用作对照，从而有助于对药物进行更可靠的评估。

他还相信，维持端粒长度的治疗方法可以改善心力衰竭患者的心血管功能。“通过我们的测试平台，我们现在想要澄清谁是母鸡谁是鸡蛋的问题，端粒酶的施用是否可能有效预防心力衰竭，以及在什么时候我们应该专门对抗心肌细胞的端粒缩短。”