Cell：确定了维持端粒适当长度的关键机制

新的发现描述了CST酶是如何被招募到端粒末端的，在那里它通过对蛋白质POT1的细微化学变化来维持端粒的长度。

　　

保护我们染色体末端的端粒的长度应该受到严格的调节。过长的端粒易患癌症，过短的端粒则失去保护能力，导致端粒紊乱，对健康造成严重后果。我们的细胞通过在染色体末端添加端粒DNA来防止这种过度缩短。洛克菲勒大学的研究人员最近发现，这个过程是由两种酶介导的：端粒酶和CST-Polα /引物酶复合物。在确定了端粒酶是如何被招募的之后，科学家们还剩下一个基本问题:CST-Polα /引物酶是如何找到通往端粒的途径的?

现在，发表在《细胞》杂志上的一项新研究表明，CST被招募到端粒末端，并受到POT1的微妙化学变化的调节。POT1是保护蛋白复合体中的一种蛋白质，参与端粒的维持，与癌症风险有关。这些发现为人类端粒在分子水平上的功能提供了新的见解，对许多疾病和失调都有意义。

“在发现端粒酶之后，人们花了几十年的时间才弄清楚它是如何到达端粒的。现在，在发现CST-Polα /引物酶是端粒维持所需的第二种关键酶几个月后，我们了解了它是如何被招募的细节，此外，我们已经发现了这个过程是如何被监管的，”利昂·赫斯大学教授Titia de Lange说。

招募和管理CST

端粒有两种不同类型的链，富含g和富含c。科学家们早就知道端粒酶是如何维持富含g的链的长度的，但直到最近才认识到，同样的问题也存在于富含c的链上。德兰格实验室最近的一项研究发现，CST-Polα /引物酶复合物是保持该链完整的关键调节因子。

CST及其相关酶pol α-引物酶如何在复制周期中移动到端粒以促进c链的维持还有待观察。洛克菲勒大学的博士生Sarah Cai开始研究端粒之谜的这一部分。在德朗格实验室十年来对CST的研究基础上，Cai在导师帮助下，将冷冻电镜添加到这项研究中使用的技术中。

“这项研究的跨学科性质是最令人兴奋的部分之一，”Cai说。“这是一次非常成功的双实验室合作，利用了许多不同的技术。”Walz的研究重点是冷冻电镜，她注意到Cai是如何将AlphaFold(一种可以预测蛋白质独特3D结构的深度学习算法)纳入她的工作中的。

结合生物化学、结构生物学和细胞生物学的力量，研究小组最终证实，CST是由POT1蛋白招募到端粒的。一旦CST-Polα /引物酶存在，POT1中磷酸基团的添加和去除似乎起着开/关开关的作用，协调端粒复制的最后步骤。磷酸化的POT1确保CST-Polα /引物酶保持失活状态，直到端粒酶完成其工作，在此之后，POT1的去磷酸化激活CST-Polα /引物酶，为端粒添加最后的修饰。

端粒紊乱和癌症

接下来，研究小组将寻找在这一过程中附着和去除磷酸盐的特定酶，控制POT1的开/关开关，并确定它们在调节CST-Polα /引物酶募集和活性中的作用。对于端粒紊乱的患者来说，更好地了解CST是如何被募集到端粒的还不够快，比如Coats综合征，这是一种严重的多器官疾病，以眼睛、大脑、骨骼和胃肠道的异常为特征。

“很长一段时间以来，我们都不知道为什么单个氨基酸的轻微改变会导致如此严重的疾病，”Cai说。“我们现在对这些突变如何影响这个关键的端粒维护机器的招募并导致Coats +综合征有了更好的了解。”

这些发现也将影响他们的癌症研究。德兰格实验室花了几十年的时间研究端粒缩短如何促进肿瘤抑制和癌症基因组不稳定，目前的研究可能最终有助于回答肿瘤发展的核心问题。

“任何对端粒长度调节至关重要的东西，对预防癌症也很重要，这是我们实验室的一个主要焦点，也是我们未来将更密切地研究CST-Polα /引物酶和端粒酶之间相互作用的原因之一。”