重点实验室发现海洋微生物源新型抗多重耐药菌先导化合物

　　

近日，微生物学领域经典期刊Applied and Environmental Microbiology及Journal of Agricultural and Food Chemistry分别刊发了中国科学院实验海洋生物学重点实验室孙超岷课题组与青岛大学吴仕梅团队合作开展的关于海洋微生物源抗生素抑制多重耐药菌分子机制的研究成果，为研发新型抗多重耐药菌抗生素提供了先导化合物，也为深入挖掘海洋微生物在生物医药领域的应用潜力奠定了理论基础。

多重耐药菌（MDROS）又称耐多药微生物，其出现是细菌变异及过度使用抗菌药物的结果。MDROS感染患者往往病情复杂，治愈困难，需要用较高级抗菌药物进行治疗，且易形成定植菌，给患者造成沉重的经济负担。而MDROS可通过污染的手、物品等方式进行接触传播，易造成医院感染，增加患者的痛苦，延长患者住院日，增加医疗成本等，甚至导致死亡。细菌的多重耐药（ multi-drug resistance,MDR）不是天然固有耐药，而是获得性耐药，与抗菌药物使用强度有关。在国际上，细菌多重耐药一般指细菌对一类或更多类抗菌药物耐药，且通常对除了一类或两类市场上可购买到的抗菌药物之外的所有抗菌药物都耐药，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌等。因此，筛选新型抑制多重耐药性细菌的抗生素一直是药物学研究领域的重要关注点。海洋尤其是深海生境的低温、缺氧、高压等极端条件孕育了大量具有特殊生命过程的微生物，它们往往会产生结构新颖、功能独特的代谢产物，是发现新型抗多重耐药菌抗生素的天然宝库。

孙超岷和吴仕梅团队近年来一直致力于从海洋生境发掘新型抗生素的工作，尤其是针对临床日益泛滥的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）。他们发现一株海洋真菌Alternaria alternata FB1产生的代谢产物交链孢酚（AOH）及其衍生物交链孢酚单甲醚（AME）能通过紊乱MRSA的细胞分裂过程而抑制病菌的生长，进一步研究发现AOH是通过作用于MRSA的DNA拓扑异构酶进而阻碍了其发挥解旋酶活性。AOH和AME在以往的报道中虽然将其归类于毒素，但两者在有效抑菌浓度下对人源正常细胞没有明显毒性，而且能有效保护斑马鱼免受MRSA、鳗弧菌等病原微生物的侵染，显示了良好的成药活性（Applied and Environmental Microbiology,2024）。这也是首次报道AOH和AME的体内抗菌活性，也提示我们毒素在有些情况下也可以发展成为抗生素。该研究还通过基因敲除和回补的方式定位了AOH和AME的合成基因簇，为下一步开展上述抗生素的生物合成和改造工作奠定了基础。值得一提的是，Alternaria alternata FB1菌株还具有优良的降解各种塑料的活性（Journal of Hazardous Materials,2022），再加上其可以高产AOH和AME（产量高于目前报道的真菌）；因此，待Alternaria alternata FB1菌株实现塑料降解的工业级应用后，可以回收处理塑料废弃物后的真菌培养物，进而纯化AOH和AME用于下游抗菌素的研发，真正建立塑料降解的循环经济模式。此外，孙超岷和吴仕梅团队还从一株深海冷泉芽孢杆菌Bacillus licheniformis M1中获得了一种新型抗菌肽bacipeptin。该抗菌肽可以有效降低MRSA的毒力，并通过干扰病菌的组氨酸代谢、诱导活性氧(ROS)的积累、下调Na+/H+反转运蛋白和细胞壁相关基因，从而对细胞壁和细胞膜造成损伤，发挥抗菌作用。抗菌肽bacipeptin没有溶血活性，能有效阻止MRSA对斑马鱼的侵染。值得一提的是，抗菌肽bacipeptin的抗菌活性及稳定性强于目前市面上出售的Nisin（已经商品化的食品级抗生素），也说明抗菌肽bacipeptin有潜力发展成为生物医药及食品级抗生素（Journal of Agricultural and Food Chemistry,2024）。

中国科学院海洋研究所及青岛大学联合培养的硕士研究生李荣梅及魏晓彤分别为文章的第一作者，孙超岷和吴仕梅两位老师为通讯作者。研究得到了崂山实验室科技创新计划、国家基金委重大研究计划及创新群体项目、山东省自然科学基金重大基础研究项目等联合资助。

相关论文：

Rongmei Li,Zhenjie Su,Chaomin Sun*,Shimei Wu*. Antibacterial insights into alternariol and its derivative alternariol monomethyl ether produced by a marine fungus. Applied and Environmental Microbiology,2024.Doi: 10.1128/aem.00058-24.

https://journals.asm.org/doi/10.1128/aem.00058-24

Xiaotong Wei,Yuanyuan Hu,Chaomin Sun,Shimei Wu*. Characterization of a novel antimicrobial peptide bacipeptin against foodborne pathogens. Journal of Agricultural and Food Chemistry,2024. Doi: 10.1021/acs.jafc.4c00573.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.4c00573

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