与单基因神经发育障碍相关的非编码基因突变

　　

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员和其他研究人员已经发现了一种由单一基因突变引起的神经发育障碍，这种疾病影响着全世界成千上万的人。这项工作发表在5月31日的《Nature Medicine》在线期刊上，与英国布里斯托尔大学的同事合作完成。

这一发现将改善神经发育障碍患者的临床诊断服务。

通过严格的遗传分析，研究人员发现，一个名为RNU4-2的小非编码基因的突变会导致一系列发育症状，而这些症状以前与一种独特的遗传疾病无关。非编码基因是DNA中不产生蛋白质的部分。研究人员使用英国国家基因组研究图书馆的全基因组测序数据，比较了5529名不相关的智力残疾患者和46401名不相关的对照组之间41132个非编码基因的罕见遗传变异负担。

这一发现意义重大，因为它代表了这类疾病最常见的单基因遗传原因之一，在英国基因组医学服务中心测序的患者中，排名第二，仅次于Rett综合征。值得注意的是，这些突变通常是自发的，而不是遗传的，这为了解这种疾病的本质提供了重要的见解。

“我们进行了大量的遗传关联分析，以确定可能导致神经发育障碍的非编码基因的罕见变异，”该研究的第一作者Daniel Greene博士说，他是伊坎西奈山遗传学和基因组学助理教授，也是剑桥大学的访客。“如今，发现一个携带遗传变异的单一基因导致成千上万的罕见疾病患者是非常不寻常的。由于各种测序和分析方面的挑战，研究人员多年来一直没有发现我们的发现。”

超过99%的已知基因携带导致神经发育障碍的突变，编码蛋白质。研究人员假设，不产生蛋白质的非编码基因也可能携带导致智力残疾的突变。神经发育障碍通常出现在小学之前，涉及影响个人、社会、学术或职业功能的发育缺陷。智力残疾具体包括智力功能(如学习、推理、解决问题)和适应性行为(如社交和实践技能)方面的重大限制。

伊坎西奈山遗传学和基因组科学副教授Ernest Turro博士说:“我们发现的基因变化影响了一个非常短的基因，只有141个单位长，但这个基因在细胞的基本生物功能中起着至关重要的作用，称为基因剪接，存在于所有动物、植物和真菌中。大多数患有神经发育障碍的人在基因检测后没有接受分子诊断。多亏了这项研究，成千上万的家庭现在将能够为他们受影响的家庭成员获得分子诊断，从而结束了许多诊断过程。”

接下来，研究人员计划通过实验探索这种综合征的分子机制。这种更深层次的理解旨在提供生物学上的见解，有朝一日可能导致有针对性的干预。

圣犹达儿童研究医院儿科神经疾病研究中心的Heather Mefford博士没有参与这项研究，他说:“我发现值得注意的是，由于我们一直专注于编码基因，这一领域忽视了神经发育障碍的常见原因。这项研究发现了非编码基因的突变，尤其是RNU4-2，突出了一个重要的、以前被忽视的原因。它强调需要超越编码区域，这可能揭示许多其他遗传原因，开辟新的诊断可能性和研究机会。”