BCL-2的小分子抑制剂Venetoclax显著提高NK细胞抗白血病免疫治疗效能

　　

急性髓系白血病（AML）是一种预后极差的血液系统恶性肿瘤，也是成人中最常见的白血病类型，其临床治疗一直面临极大挑战。近年来， 免疫治疗进展突飞猛进，特别是以T细胞为核心的免疫治疗，在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的临床效果，但其在AML中疗效不佳。 因此，急需探索新的AML免疫治疗策略。

自然杀伤细胞（NK）作为天然免疫系统的重要组成部分，具备主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)非限制性、泛特异性识别和快速杀伤肿瘤细胞、异体移植安全性好等特点，在肿瘤免疫治疗中具有巨大潜力和优势。尽管 NK 细胞免疫疗法在肿瘤（尤其是血液肿瘤）治疗中取得了较大突破，但仍然面临有效性不足的难题。因此，探索如何提高NK细胞免疫治疗效能，不仅可以为 AML免疫治疗提供新的策略，改善 AML 患者预后，也使得NK细胞免疫治疗具有更广阔的应用前景。

5月21日，中国科大生命科学与医学部倪芳教授课题组与中国科大附属第一医院（安徽省立医院）血液内科郑昌成教授、中国科大生命科学与医学部魏海明教授团队合作，在Cell子刊Cell Reports Medicine发表了题为“Venetoclax acts as an immunometabolic modulator to potentiate adoptive NK cell immunotherapy against leukemia”的研究论文。该研究报道了BCL-2的小分子抑制剂Venetoclax显著提高NK细胞抗白血病免疫治疗效能，并揭示了其作用机制。

首先，研究团队通过分析临床上接受Venetoclax治疗前后的AML患者骨髓样本，发现治疗后患者骨髓中NK细胞的杀伤功能显著提升。其次，通过对不同来源的NK细胞进行Venetoclax预处理，并评估其对NK细胞杀伤效应的影响，结果显示，Venetoclax能显著增强NK细胞体内外的抗白血病疗效。

为进一步探究Venetoclax的作用机制，研究团队利用RNA-seq和单细胞RNA-seq技术，发现Venetoclax预处理能够激活NK细胞中的NF-κB信号通路并增强其线粒体代谢。这些变化不仅增强了NK细胞与AML细胞之间的亲和力，还进一步促进了免疫突触的形成，从而显著提升NK细胞的杀伤功能。此外，通过单细胞RNA-seq分析，研究人员还识别出一个对Venetoclax高度敏感的特定NK细胞亚群——CD161^lowCD218b⁺ NK细胞。这一发现为针对AML的精准治疗提供了新的策略和可能性。

鉴于Venetoclax已被FDA批准用于治疗AML等血液恶性肿瘤，上述研究成果有望迅速转化为临床应用，为需要更有效治疗的AML患者带来新的希望。

中国科大生命科学与医学部倪芳教授、中国科大附属第一医院血液内科郑昌成教授、中国科大生命科学与医学部魏海明教授为本文的共同通讯作者。中国科大附属第一医院血液内科博士研究生汪焱为本文第一作者。中国科大附属第一医院病理科黄蓓蓓（在职博后）、妇产科蒋来医生、血液内科赵娜医生等参与本项研究工作。

该研究工作受到科技部、国家自然科学基金委、合肥大健康研究院、科大新医学等项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101580