种系(germline)基因组变异改变免疫监视

除了与肿瘤相关的原癌基因，个体种系基因组的一些特征可能会影响个体得肿瘤的几率和肿瘤发展倾向，找出这些特征——例如，由种系表位负荷(GEB)高的基因组成的个体是否对某些癌症具有天生的抵抗力，可能对癌症干预产生影响。

　　

肿瘤的形成是复杂的、多方面的，涉及肿瘤细胞的内在因素和外在因素。Houlahan等人在这一期《Science》报告说，源自种系变异的表位通过调节免疫编辑，影响人类乳腺癌的形成。

种系基因组可以通过多种方式影响肿瘤的发生。个体基因组中的变异会影响他们一生中患肿瘤的风险。例如，癌症易感基因中罕见的致病性种系基因组突变与癌症风险增加有关。全基因组关联研究（GWAS）分析各种癌症相关的基因座，促进了多基因风险评分的发展——这类评分总结了多种种系变异的估计影响，以提供疾病风险的数字指标。此外，癌症风险的遗传决定因素可能与肿瘤发展过程中体细胞突变的获得有关——例如，提高突变的几率，会导致被称为“突变特征”的体细胞突变模式。一个显著例子是DNA损伤修复基因BRCA1、BRCA2的种系变异与乳腺癌中同源重组缺陷相关的体细胞突变特征的发展有关。

种系基因组的一种新发现的作用是影响免疫系统。例如，在生殖系基因组中人类白细胞抗原基因型的高度变异导致呈递抗原的主要组织相容性复合体分子具有多样性。这种多样性与广泛的新抗原衍生肽的呈递、T细胞活化和癌细胞清除相关，并可减低患上某些癌症的风险、导致个体对免疫检查点封锁(ICB)有更好的反应——这依赖于重新激活T细胞对癌细胞的反应。此外，某些基因座的种系变异被认为与肿瘤微环境中的免疫细胞组成有关、以及患者对ICB治疗的反应有关。然而，种系基因组如何改变免疫系统从而影响体细胞突变的选择和肿瘤的类型尚不清楚。

Houlahan等人分析了4918例人类原发性乳腺癌的基因组序列数据，指出种系基因组改变了癌症的免疫编辑，从而导致个体对某些乳腺癌亚型的倾向性。原癌基因中存在的种系变异可以产生免疫原性表位使得其能够被免疫系统检测到，因此，种系表位负荷(GEB)——即种系基因中具有免疫原性的种系表位的数量可能影响免疫编辑。作者检测了编码HER2的ERBB2基因的种系表位负荷GEB，通过鉴定能改变蛋白质序列的种系变异数量并预测表位。他们发现患者ERBB2中种系表位负荷(GEB)高的，发生HER2阳性乳腺癌的可能性更小。在乳腺癌中反复扩增的其他基因中也发现了类似的发现，其中高GEB选择不扩增。之所以会出现这种现象，是因为高GEB基因的扩增导致表达增加，会增加表位的数量，从而增强免疫监视和清除。因此，通过低GEB致癌基因的其他致癌途径更有可能发生。

然而，值得注意的是，具有高GEB的癌细胞也可能发生。这些肿瘤的微环境中巨噬细胞富集，淋巴细胞浸润较低，提示它们发生免疫逃逸。这些肿瘤更具侵袭性，高GEB与5年内总生存率降低相关。此外，研究发现HER2+ ER -(雌激素受体)转移性肿瘤的GEB高于原发肿瘤，这突出了与免疫微环境调节相关的潜在肿瘤适应机制。

Houlahan研究的重点是通过扩增使表达增加的癌基因内的GEB。在许多类型的癌症中，会发生通过增加基因表达以激活癌基因的现象，并且可以通过不需要扩增的机制产生——包括通过启动子劫持、调控区域内的突变或表观遗传变化来改变基因表达的调节。此外，这些发现很可能会推广到乳腺癌以外的其他类型的癌症。因此，这项工作对肿瘤发展中生殖种系介导的免疫编辑具有深远影响，并突出了生殖种系在肿瘤异质性中的作用。

生殖种系基因组在肿瘤发生中的作用强调了肿瘤的发展不是DNA复制错误的随机过程，而是具有由个体基因组施加的概率边界的。生殖种系介导的免疫编辑可能发生在癌前细胞中，影响肿瘤的发展。进一步的工作可能会探索基因组由高GEB基因组成的个体是否对某些癌症具有天生的抵抗力。此外，未来对治疗前后的纵向癌症样本的分析将揭示种系表位在治疗反应和复发风险中的作用。总之，这可能为表位衍生疫苗——即疫苗是基于高GEB基因的表位设计的——的个性化免疫治疗提供信息，并为最有效的治疗干预提供见解。

不过，Houlahan的研究基于大型多中心测序计划产生和共享来自癌症患者队列的序列数据。然而这些数据集主要代表欧洲血统的个体，缺乏人口多样性。癌症发病率和死亡率在不同种族的个体之间可能有所不同。研究应能代表整个人类并使其受益，这一点很重要。因此，未来需要在不同的队列中进行研究，以评估种系表位介导的免疫编辑在人群中的普遍性。