研究小组发现了罕见而致命的骨癌的新潜在原因

CHLA团队发现与脊索瘤有关的潜在遗传和线粒体标记，脊索瘤是一种罕见的儿童骨癌

　　

脊索瘤是一种罕见的侵袭性骨肿瘤，目前对脊索瘤的遗传学和生物学知之甚少。在美国，每年大约百万分之一的人患脊索瘤，其中只有5%是儿童。这些肿瘤可以发生在成人脊柱的任何地方。然而，在儿童中，这些肿瘤大多发生在颅底，使得完全手术切除具有挑战性或不可能。任何残留的肿瘤都要用高剂量的辐射治疗，这可能对发育中的大脑造成严重损害。

洛杉矶儿童医院个性化医学中心的一组研究人员由Xiaowu Gai博士和Jaclyn Biegel博士领导，他们最近发表了一项基因组研究，通过进行一些基因组检测工作，发现了儿童脊索瘤的两类遗传原因。“找到导致脊索瘤不同亚型的原因可能会导致更好的儿童治疗策略的发展，”医学博士，医学硕士，儿科神经肿瘤学家和该研究的第一作者Katrina O 'Halloran说。“之前的研究主要是在成年人身上进行的，我们知道儿童肿瘤的表现和行为可能有所不同。”例如，儿童实体瘤更可能是由潜在的生殖细胞变化引起的，这种变化可以遗传给后代，从而增加患癌症的风险。

一些基因线索

先前的脊索瘤研究表明，这种疾病的一种亚型(低分化儿童脊索瘤)的主要遗传缺陷是SMARCB1的缺失，SMARCB1是一种编码SWI/SNF染色质重塑复合物关键成员的基因，该复合物是一组与DNA在细胞内包装方式重塑相关的蛋白质。虽然在其他亚型的肿瘤中发现了额外的遗传风险因素和体细胞(获得性)突变，但没有将所有这些变异联系起来的共同生物学机制。此外，先前的脊索瘤基因组研究只关注核DNA基因组，而完全忽略了线粒体DNA基因组。

超越核DNA基因组和核编码基因

CHLA研究小组先前已经确定并发表了线粒体DNA变异在各种儿科癌症中的强烈因果关系和促进作用。在本研究中，他们对来自23例儿科患者的29例脊索瘤样本的核DNA基因组中所有基因的编码区(外显子)以及整个线粒体DNA基因组进行了双基因组调查。由于脊索瘤的罕见性，这些样本是由全国六个不同的学术医疗中心提供的。为了确定他们的发现是否是儿童脊索瘤所独有的，CHLA临床生物信息学科学家Hesamedin Hakimjavadi博士分析了来自80名成人颅底脊索瘤患者的93个脊索瘤及其匹配的正常组织的全基因组测序数据集。

异常的基因和混乱的线粒体

23例小儿脊索瘤患者中有5例(22%)的肿瘤在ARID1B基因中携带短的帧内插入和缺失(indels)。在五名患者中的一名的正常组织中发现了相同的突变。计算研究表明，在剩余的患者中，它们很可能是种系起源，这意味着它们是小儿脊索瘤的危险因素。

相当一部分成年脊索瘤患者(5%)携带类似的遗传性ARID1B基因。虽然这一数字低于小儿脊索瘤患者，但仍明显高于一般人群的报告。ARID1B基因编码SWI/SNF复合体的一个成员，类似于SMARCB1。

“这些发现暗示了脊索瘤不同亚型的共同疾病途径，可能通过SWI/SNF染色质重塑复合体的缺陷改变基因表达，”个性化医学中心主任、该研究的资深作者Jaclyn Biegel博士说。研究组还在小儿脊索瘤样本中发现了大量线粒体DNA (mtDNA)突变。这些突变尤其在NADH(线粒体复合体1基因)中富集。对成人脊索瘤队列数据的分析显示，Complex 1基因中有类似的mtDNA改变。

“这项研究暗示了染色质重塑和线粒体代谢在脊索瘤发生中的潜在相互作用，”个性化医学中心生物信息学主任、资深研究作者盖博士说。“因此，了解这如何驱动这些肿瘤的生长将是非常有趣的。解开这个谜团可能是开发针对儿童和成人脊索瘤更有针对性和更有效的治疗方法的关键的第一步。”