抗癌新武器:“DNA弹头”靶向肿瘤细胞中的突变蛋白

　　

肿瘤蛋白P53 (TP53)在抑制肿瘤生长中起重要作用。TP53基因的突变会产生灾难性的影响，它会阻碍人体对抗肿瘤的能力，甚至会促进肿瘤的生长。因为这些是癌症中最常见的突变，TP53长期以来一直是一个有趣的治疗靶点。然而，由于很难找到与突变蛋白结合的方法，破坏突变蛋白的努力一直受到阻碍。

现在，来自西交利物浦大学(XJTLU)和中国其他研究机构的一组研究人员发表了一项研究，他们设计了一段短序列的人工DNA来靶向TP53的特定突变版本。这种突变被称为p53-R175H，与肺癌、结直肠癌和乳腺癌有关，具有这种突变的肿瘤更有可能对顺铂等化疗产生耐药性。

新分子dp53m是一种蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，这是一种由两种成分共同作用来识别和降解目标蛋白质的分子。在dp53m中，第一个组分特异性地与突变的p53-R175H蛋白结合，而不与非突变的TP53相互作用。第二个成分使用一种叫做泛素连接酶的酶来分解目标突变蛋白。西交利物浦大学智慧湖药学院Sijin Wu博士：“PROTACs的神奇之处在于它们能够招募酶到目标蛋白质上，然后开始分解目标蛋白质的过程。”

潜在的治疗

在他们发表在《Science Bulletin》上的论文中，吴博士和合著者报告了使用dp53m对抗肺癌细胞培养物和癌症小鼠的实验室测试结果。该分子抑制p53-R175H突变的癌细胞的生长，而对其他p53突变或TP53未突变的癌细胞没有作用。

与注射生理盐水作为对照的小鼠相比，用dp53m治疗的小鼠肿瘤生长水平要低得多。鼠的体重也没有减轻，它们的其他器官也很健康，这表明这种分子对健康细胞没有毒性。该研究还发现，用dp53m治疗增加了突变癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性。

Wu博士说:“dp53m的开发为使用短序列RNA或DNA作为PROTACs弹头的可行性提供了强有力的证据。这也可能为与p53-R175H突变相关的疾病提供一种新的潜在治疗策略。”