Science：挑战经典教条，生殖系变异影响癌症侵袭性

斯坦福大学医学院开展的一项研究发现，我们从父母那里继承的基因序列，也就是生殖系基因组，决定了带有潜在致癌突变的细胞是被免疫系统识别并清除，还是在其密切监视下发展为新生癌症。

　　

人们通常认为，大多数癌症是由一生中累积的随机突变引起的。然而，斯坦福大学医学院开展的一项新研究挑战了这一经典教条。

这项研究指出，我们从父母那里继承的基因序列，也就是生殖系基因组，决定了带有潜在致癌突变的细胞是被免疫系统识别并清除，还是在其密切监视下发展为新生癌症。

这篇题为“Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity”的论文于5月31日发表在《Science》杂志上。

通讯作者、斯坦福大学医学院的医学和遗传学教授Christina Curtis博士表示：“除了少数几个会带来重大癌症风险的基因外，人们对遗传因素的作用仍知之甚少，大多数恶性肿瘤被认为是细胞分裂中的随机错误，或归因于运气不佳。”

“这意味着肿瘤的发生是随机的，但是我们观察到的情况并非如此。相反，我们发现肿瘤发生的路径受到遗传因素和免疫力的制约。这一新成果为预测肿瘤进展带来了新的生物标志物，也为了解乳腺癌的起源提供了一种全新途径。”

对癌症起源的新认识

这项研究帮助人们更好地认识了新生癌细胞与免疫系统之间的相互作用，有望帮助研究人员和临床医生更好地预测和防治乳腺肿瘤。

目前，只有少数几个基因的癌症相关突变常被用于预测癌症，包括BRCA1和BRCA2基因中的突变，大约每500名女性中就有一人携带这种基因突变，会增加乳腺癌或卵巢癌的风险。此外，TP53基因的突变在癌症患者中也较为常见。

这项研究结果表明，在健康人群中可以识别的数十个或数百个基因变异，决定了为什么有些人一生都未患癌症。

我们从父母那里继承的基因被称为生殖系基因组。不同的人会有细微的差异，这也赋予了我们黑眼睛或O型血。有些遗传基因包含了会增加患癌风险的突变，如BRCA1、BRCA2和TP53。但事实证明，确定与未来癌症密切相关的其他生殖系突变是很困难的。

大多数与癌症相关的基因是我们体细胞基因组中的一部分。在我们的一生中，细胞不断分裂和死亡。细胞中的DNA在每次复制时都会发生错误，突变也会不断累积。人们会将肿瘤中的DNA与血液或正常组织中的生殖系基因组进行比较，以确定哪些变化可能导致细胞癌变。

肿瘤细胞与免疫细胞之间的拉锯战

之前的研究表明，带有遗传性BRCA1或BRCA2突变的人往往会患上三阴性乳腺癌，这意味着生殖系变异可能在幕后做了一些手脚，影响了人们可能患上的乳腺癌亚型。

研究人员假设，在反复扩增的癌症驱动基因中，生殖系表位的负荷可能会选择性地抑制体细胞基因的扩增。这是因为，如果扩增的基因具有较高的生殖系表位负荷（germline epitope burden, GEB），就会增加表位呈递的概率，也就是说更容易被免疫细胞发现。

在此次分析过程中，Curtis领导的研究团队利用机器学习和分析算法，分析了5870例乳腺癌病例中配对的肿瘤和正常样本的外显子组或全基因组序列。这组样本包括4918例原发性乳腺癌、611例转移性乳腺癌和341例导管原位癌（DCIS）。

他们重点分析了HER2等基因的生殖系变异特征，这些基因在乳腺癌中反复出现体细胞扩增。他们发现，这些基因的生殖系表位负荷与不同的肿瘤特征和进化轨迹相对应。

Curtis解释说：“具体来说，我们发现特定致癌基因的遗传变异与患者的HLA类型相结合，决定了患者可能罹患的疾病亚型及其侵袭性。”

“这包括HER2阳性亚组和ER阳性亚组，这两个亚组在确诊的二十年后都有持续复发的风险，而它们是由不同的基因组拷贝数驱动因素导致的。”

他们发现，如果一个人遗传了生殖系表位负荷较高的癌基因，以及能够突出展示该表位的HLA类型，那么这个人罹患乳腺癌的可能性显著降低。

不过让人惊讶的是，他们还发现，生殖系表位负荷较高的癌症，如果在其发展早期设法逃脱了游走的免疫细胞，则往往更具侵袭性，导致患者预后较差。

第一作者、斯坦福大学医学院的Kathleen Houlahan博士称：“在侵袭前的早期阶段，生殖系表位负荷较高可以预防癌症。不过一旦它被迫与免疫系统搏斗，并想出对付免疫系统的机制，生殖系表位负荷较高的肿瘤就更具侵袭性，也更容易发生转移。”

“肿瘤细胞和免疫细胞之间存在一场拉锯战，” Curtis谈道。“在侵袭前的环境中，新生肿瘤最初可能更容易受到免疫监视和破坏。事实上，许多肿瘤很可能就是通过这种方式消除的。然而，免疫系统未必总能获胜。”

“一些肿瘤细胞可能不会被清除，而那些持续存在的肿瘤细胞会想方设法逃避免疫识别和破坏。我们的研究结果揭示了这一过程，也许提供了治疗干预的最佳时机，以及如何使免疫‘冷’肿瘤变‘热’，使其对治疗更敏感。”

研究人员设想，未来可利用生殖系基因组对乳腺癌的多个亚型进一步分层，以指导治疗决策，改善预后和监测复发。这项研究的结果还有望为寻找个性化癌症免疫疗法提供线索，并让临床医生有朝一日能够通过血液样本来预测健康个体患癌症的风险。