改良的CRISPR蛋白可以适用于基因治疗的病毒

【字体: 时间:2024年06月03日 来源:AAAS

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  研究人员已经开发出一种新型的关键CRISPR基因编辑蛋白,它显示出有效的编辑活性,并且足够小,可以包装在一种非致病性病毒中,从而将其传递到目标细胞。5月23日,中国武汉大学的王洪建及其同事在开放获取期刊《公共科学图书馆·生物学》上发表了这些发现。

  

研究人员已经开发出一种新型的关键CRISPR基因编辑蛋白,它显示出有效的编辑活性,并且足够小,可以包装在一种非致病性病毒中,从而将其传递到目标细胞。5月23日,中国武汉大学的王洪建及其同事在开放获取的《公共科学图书馆·生物学》杂志上发表了这些发现。

近年来,利用CRISPR基因编辑系统的研究呈爆炸式增长。CRISPR基因编辑系统存在于许多细菌中,是一种防御病毒的天然基因,因此它们可以被用作人类疾病的潜在治疗方法。这些系统依赖于所谓的crispr相关(Cas)蛋白,其中Cas9和Cas12a是使用最广泛的两种类型,每种都有自己的特点和优势。

一个有希望的想法是将CRISPR蛋白包装在一种非致病性病毒中,然后这种病毒可以将蛋白质传递到目标细胞;在那里,他们将修改特定的靶向DNA序列来治疗疾病。然而,常用的腺相关病毒很小,虽然一些Cas9蛋白可以装进去,但Cas12a蛋白通常太大了。

现在,Wang和他的同事们已经确定了Cas12a的一个相对较小的版本,被称为EbCas12a,它自然存在于一种赤霉属细菌中。通过故意将蛋白质的一种氨基酸组成块转换为另一种氨基酸,他们提高了其基因编辑效率。当应用于实验室培养皿中的哺乳动物细胞时,这种被称为enebcas12a的修饰蛋白显示出与其他两种已知的高度精确的基因编辑Cas12a蛋白相当的基因编辑效率。

研究小组随后证明,enEbCas12a足够小,可以用于基于腺相关病毒的基因治疗。他们对enEbCas12a进行了修饰,使其靶向特定的胆固醇相关基因,将其包装在病毒中,并将病毒施用于高胆固醇小鼠。一个月后,他们发现,与未接受病毒治疗的小鼠相比,接受治疗的小鼠血液中的胆固醇水平显著降低。

还需要更多的研究来确定enEbCas12a是否有一天可以用于治疗人类疾病。尽管如此,这些发现表明,使用腺相关病毒递送Cas12a蛋白进行基因治疗是可能的。

作者补充说:“新型紧凑型enEbCas12a及其crRNA可以打包成一个一体化的AAV系统,方便在体外和体内进行高保真的基因编辑,这对未来的临床应用和更多的工具开发非常有益,包括基于一体化AAV的多基因编辑、碱基编辑、引物编辑等。”



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