NEJM：现有药物成功治疗罕见的遗传疾病！

　　

事件:一种被批准用于治疗某些自身免疫性疾病和癌症的药物成功地缓解了一种名为自身免疫性多内分泌综合征1型(APS-1)的罕见遗传综合征的症状。研究人员发现该综合征与干扰素- γ (ifn - γ)水平升高有关，干扰素- γ是一种参与免疫系统反应的蛋白质，为ifn - γ在自身免疫中的作用提供了新的见解。这项研究由美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所的研究人员领导，今天发表在《新英格兰医学杂志》上。

在一项对小鼠和人进行的三期研究中，研究人员检查了APS-1是如何引起自身免疫性疾病的。该综合征的特点是多器官功能障碍，通常始于儿童时期，30%以上的病例是致命的。这种遗传综合症是由一种基因的缺陷引起的，这种基因可以阻止免疫系统的T细胞攻击身体的细胞，从而导致自身免疫;皮肤、指甲和粘膜慢性酵母菌感染;以及肾上腺等内分泌器官分泌的激素不足。症状包括胃刺激、肝炎症、肺刺激、脱发、皮肤褪色、组织损伤和器官衰竭。

在这项研究的第一阶段，由NIAID临床免疫学和微生物学实验室的科学家领导的研究人员检查了110名成人和儿童的APS-1的自然历史。分析血液和组织，比较有和没有APS-1的人的基因和蛋白质表达。他们发现APS-1患者的血液和组织中ifn - γ反应升高，表明ifn - γ可能在疾病中发挥重要作用，并提供治疗靶点的途径。

在研究的第二阶段，科学家们检查了具有与人类相同的导致APS-1基因缺陷的小鼠，发现这些动物也经历了自身免疫组织损伤和ifn - γ水平升高。同样缺乏ifn - γ基因的小鼠没有自身免疫组织损伤，这表明ifn - γ和APS-1症状之间存在直接联系。有了这样的认识，研究人员寻找一种可以用来降低人体内ifn - γ活性的药物。他们选择了ruxolitinib，一种Janus激酶抑制剂，因为它通过关闭由ifn - γ驱动的途径起作用。当ruxolitinib给予导致APS-1基因缺陷的小鼠时，ifn - γ反应正常化，T细胞被阻止浸润组织和损害器官。这些结果表明ruxolitinib可以减轻基因缺失的影响，提示它可能有效治疗人类APS-1。

在研究的第三阶段，研究人员给5名患有APS-1的患者(2名成人和3名儿童)服用了由美国国立卫生研究院临床中心提供的鲁索利替尼。剂量和治疗方案是根据个人量身定制的，治疗持续了一年多。该药物安全且耐受性良好，所有研究参与者的症状均有所改善。血液和组织分析显示，T细胞产生的ifn - γ减少，血液中ifn - γ水平正常化。许多aps -1相关症状减轻，包括脱发、口腔酵母菌感染、胃和肠道刺激、荨麻疹和甲状腺炎症。

结果显示，使用ruxolitinib使ifn - γ水平正常化可以减少APS-1对人的破坏性影响。科学家们指出，需要对更大、更多样化的患者群体进行研究，以确定鲁索利替尼和类似药物是否适合治疗APS-1患者。他们写道，了解ifn - γ在自身免疫中的作用可能会导致相关疾病治疗的发展。这项研究突出了发现罕见病的病因和治疗方法的重要性。