Immunity：重组酶-1的缺失促进NK细胞的抗肿瘤活性

大阪大学和大冢制药株式会社的研究合作表明，mRNA内切酶regase -1的缺失通过oct2依赖性的Ifng mRNA转录上调来促进NK细胞抗肿瘤活性。与regase -1在NK细胞中的缺失有关，在regase -1 mRNA衰变中逃脱的NK细胞中，OCT2和CXCR6高表达，它们分别参与了Ifng和NK细胞在肿瘤微环境内持久性的转录调控。靶向Regnase-1的功能丧失策略可能会增加细胞毒性蛋白(如IFN-γ、颗粒酶和穿孔素)的产生。这种方法也促进NK细胞在肿瘤内的浸润和持续，从而促进了针对实体瘤的有效抗肿瘤免疫治疗的发展。

　　

自然杀伤(NK)细胞通过消灭细菌、病毒和可能成为癌细胞的突变细胞，在宿主防御的第一道防线中起着至关重要的作用。虽然干扰素γ (IFN-γ)通常在NK细胞的功能中起关键作用，但其调节的详细机制尚未完全阐明。在临床癌症治疗中，特别是在抗肿瘤免疫治疗中，挑战在于如何调节NK细胞和T细胞向肿瘤组织的有效浸润，激活它们，并将它们保留在肿瘤内，从而更有效地治疗癌症。

对野生型小鼠和NK细胞特异性Regnase-1缺陷小鼠的肿瘤细胞进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，该研究由大阪大学免疫学前沿研究中心(IFReC)的孙新、Diego Diez和Shizuo Akira以及大冢制药公司大阪药物发现研究中心的Yasuharu Nagahama领导。研究人员发现，mRNA内切酶regase -1的缺失通过oct2依赖性的Ifng mRNA转录上调来促进NK细胞抗肿瘤活性。他们的发现如图1所示。Nagahama博士是该研究的主要合著者，他解释说:“我们的研究显示了B细胞特异性OCT2转录因子对NK细胞生物学的贡献，特别是在Ifng的转录调节中。”此外，研究发现Regnase-1缺乏诱导NK细胞中CXCR6的高表达，而CXCR6是一种趋化因子受体，在成熟的小鼠NK细胞中通常表达缺失。此外，IFN-γ介导的髓细胞中CXCL16表达的诱导通过CXCR6-CXCL16轴支持NK细胞在肿瘤微环境中的浸润和持续。

在目前的癌症免疫治疗中，免疫检查点抑制剂如抗pd -1和抗ctla -4抗体已经显示出对白血病和淋巴瘤的显著治疗效果。然而，与传统的化疗和激酶抑制剂不同，抗肿瘤免疫疗法对实体瘤的疗效并不乐观。本研究的发现通过促进具有细胞毒性活性的免疫细胞(如NK细胞和T细胞)在肿瘤微环境中的浸润和持久性，有可能克服免疫检查点抑制剂对抗实体肿瘤的挑战。这种方法增加了这些免疫细胞产生的细胞毒性蛋白，如IFN-γ、颗粒酶和穿孔素。此外，靶向Regnase-1在这些免疫细胞中的表达或功能，为抗肿瘤免疫治疗的发展提供了一个有前途的策略。此外，将靶向Regnase-1的功能丧失策略与当前的抗肿瘤免疫疗法(如免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法)相结合，有可能协同增强对实体瘤的治疗效果。

大阪大学成立于1931年，是日本七所帝国大学之一，现在是日本领先的综合性大学之一，拥有广泛的学科范围。这种优势与贯穿整个科学过程的创新动力相结合，从基础研究到具有积极经济影响的应用技术的创造。它对创新的承诺在日本和世界各地都得到了认可。现在，大阪大学作为文部科学省选定的国立指定大学法人，为人类福祉、社会可持续发展、社会转型做出了贡献。关于免疫学前沿研究中心(IFReC)，大阪大学免疫学前沿研究中心(IFReC)于2007年在世界一流国际研究中心倡议(WPI)的支持下成立。IFReC旨在通过阐明免疫系统的全图来克服免疫相关疾病，并与海外优秀的研究人员一起促进具有全球竞争力的基础研究。网站:https://www.ifrec.osaka-u.ac.jp/en/