Nature Immunology为抗癌T细胞寻找一种平衡之道

圣犹达儿童研究医院的研究结果表明，亲代T细胞与癌症相关蛋白结合的紧密程度决定了其后代是成为功能性抗癌效应细胞还是功能失调的“耗尽”T细胞。

　　

免疫疗法，即重新激活免疫细胞的抗癌活性或重新编程T细胞以靶向癌症的治疗方法，在治疗白血病方面显示出希望，但尚未在实体瘤中实现。成功受阻的一个原因是肿瘤附近潜在的杀死癌症的T细胞转化为不活跃的“耗尽”状态。圣犹达儿童研究医院的科学家们发现，亲代T细胞捕获癌症蛋白的紧密程度决定了它的子细胞是具有抗癌效应还是被耗尽。该研究结果发表在《自然免疫学》杂志上，对改善免疫治疗具有广泛意义。 

T细胞是检测和摧毁癌症的主要抗癌免疫细胞。每个T细胞表面都有一种特殊的检测蛋白，即T细胞受体，它与一种单一的癌症相关蛋白结合，这一过程刺激免疫细胞摧毁癌症。圣犹达大学的研究小组表明，在小鼠模型中，T细胞受体和癌症蛋白之间的“中等”结合强度导致了最佳的抗癌活性。 

圣犹达免疫学系的通讯作者Benjamin Youngblood博士说:“我们发现t细胞受体的结合和信号强度建立了一种 “金发姑娘原则”（Goldilocks，是指一种不多不少的平衡状态）。过多的刺激会使T细胞进入终末状态，限制它们对抗癌症的能力。但是太少的刺激也可能导致他们功能失调。你想要达到‘刚刚好’的状态。” 

早期t细胞激活决定抗癌潜能 

当T细胞与其他免疫细胞结合，提醒T细胞肿瘤存在时，它的抗癌潜力在生命早期就被决定了。现在人们已经充分认识到，不受控制的肿瘤确实可以被患者的T细胞识别，但已经失去了杀死肿瘤的能力，随后在战斗中耗尽。 

了解这种衰竭状态的努力表明，T细胞实际上能够在最初的免疫反应中杀死肿瘤，但随后失去了它的杀伤潜力。由于这些“祖”T细胞保留了巨大的抗肿瘤潜力，因此人们对确定如何维持它们以及促进它们转变为无功能耗尽T细胞的机制非常感兴趣。 

圣犹达大学的研究人员发现，祖T细胞和肿瘤检测免疫细胞之间的紧密联系决定了祖T细胞后代的功能。如果结合太紧或太松，祖T细胞就会发育成衰竭细胞。只有当亲本细胞的t细胞受体达到了中等结合强度时，才会产生杀死癌症的效应细胞。 

“这确实是一个美丽而简单的机制，最佳刺激能使T细胞与提供健康或良好信号的细胞持续接触，而在低刺激下，T细胞不能与癌症蛋白呈递细胞保持接触，因此它会移动，然后进入更抑制性的毒性状态。” Youngblood说。

作者特别发现，最佳的接触需要在T细胞和树突状细胞(一种不同类型的白细胞)之间。树突状细胞在癌症监测中起着关键作用。遇到肿瘤后，树突状细胞向亲代T细胞呈递癌症相关蛋白片段。当T细胞受体与所提癌症蛋白的结合在 强度范围内时，研究人员发现t细胞在体外和体内的增殖和活化都有所增加。如果这种结合太弱，亲本细胞就会远离树突状细胞，并经历自身的功能障碍。科学家们确定了与每种结果相关的基因和表观遗传修饰，为改进未来的T细胞治疗提供了资源。 

改进抗癌T细胞疗法 

目前的免疫疗法严重依赖于T细胞。其中一组治疗方法，免疫检查点抑制剂或阻断，阻止肿瘤关闭T细胞。当祖T细胞池耗尽，只剩下完全耗尽的T细胞时，这种方法显示出有限的成功。将扬布拉德实验室的发现纳入新疗法的开发，以及给药的时机，可能会提高疗效。 

“祖T细胞群对检查点封锁有反应，而不是耗尽的T细胞，”Youngblood说。“如果你没有这样的人群，你就永远不会对检查点封锁产生治疗反应。了解是什么控制着从祖细胞到功能失调的衰竭状态之间的过渡，将使我们能够在实体肿瘤环境中推进基于T细胞的免疫疗法。” 

除了检查点抑制剂，研究结果还可以帮助改善免疫疗法，用人工T细胞受体重新编程患者的免疫细胞。这种人工嵌合抗原受体(CAR)靶向选定的癌症相关蛋白(抗原)，导致t细胞杀死肿瘤。这些发现为CAR靶标的选择提供了证据。 

“当t细胞进入肿瘤微环境时，我们需要更密切地关注它们的刺激，”Youngblood说。“仅仅挑选任何肿瘤抗原是不够的。在为治疗性疫苗接种或CAR - T细胞等方法选择抗原时，我们必须选择一种能提供最佳信号的肿瘤抗原。我们现在知道要问：它们是否太强了? 太弱了吗? 还是说刚刚好?”