Nature Aging：一种治疗衰老相关疾病的新型“抗衰老”策略

与衰老相关的生理衰退和衰老或衰老细胞在身体组织中的积累可以引发许多疾病。因此，清除衰老细胞，也被称为“衰老溶解”，可以作为对抗衰老相关疾病的有效策略。现在，来自日本的研究人员发现了卡格列净(一种用于控制血糖水平的葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)的抗衰老作用的新分子机制。

　　

衰老的过程伴随着生理功能的下降，这可能导致心血管、神经退行性和代谢疾病。细胞老化，也被称为“细胞衰老”，是一个细胞衰老并永久停止分裂但不会死亡的过程。这些“衰老”细胞在组织中的积累会导致与年龄相关的疾病。因此，消除衰老细胞或“衰老溶解”可以作为一种有效的治疗策略，用于改善生理功能和预防与衰老有关的疾病。然而，传统的抗衰老药物直接抑制细胞衰老信号，可能有令人担忧和长期的副作用。因此，有必要开发新的抗衰老药物，以帮助更安全有效地预防与年龄有关的疾病。 

先前的研究表明，限制热量摄入或减少平均每日热量摄入与长寿和减少衰老细胞的组织积累有关。此外，抑制葡萄糖共转运蛋白2钠(SGLT2) -参与葡萄糖转运的关键蛋白-在降低血糖水平导致卡路里损失方面是有效的。但这些效果是否可以扩展到衰老细胞的清除? 

为了找到答案，日本顺天道大学心血管生物学和医学系的Tohru Minamino教授和Goro Katsuumi博士以及他们的研究小组进行了一系列实验，以了解SGLT2抑制剂canagliflozin的潜在衰老作用及其潜在的分子机制。Minamino教授进一步阐述了他们在2024年5月30日发表在Nature Aging上的研究成果，他说:“与传统的衰老细胞消除剂不同，SGLT2抑制剂是一类副作用更少的新型治疗药物，因为它们通过激活免疫系统来促进衰老细胞的消除。” 

研究人员使用了一种小鼠饮食肥胖模型，其中小鼠喂食高脂肪饮食(HFD)以诱导细胞衰老。接下来，他们用卡格列净(口服)治疗小鼠，并检查它们的糖代谢变化和hfd诱导的衰老。 

值得注意的是，与HFD对照动物相比，卡格列净治疗显著改善了糖代谢，降低了胰岛素抵抗。此外，治疗导致衰老相关标记物的减少，包括衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性和促炎衰老相关秘书表型(SASP)因子。此外，用卡格列净治疗的小鼠显示脂肪组织的炎症和氧化应激减少。此外，体内荧光研究也表明，卡格列净能减弱SA-β-gal活性，消除衰老细胞。 

接下来，研究人员试图通过代谢组学分析(评估代谢物的变化)揭示卡格列净抗衰老活性的分子机制。他们发现SGLT2抑制导致血浆5-氨基咪唑-4-羧酰胺1-β- d -核呋喃苷(AICAR)水平显著增加，AICAR是一种已知的激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的代谢物。他们还注意到随后激活AMPK水平的增加。值得注意的是，AICAR处理小鼠表现出SA-β-gal活性降低，类似于SGLT2抑制。相反，抑制AMPK导致SA-β-gal活性增加，证实了AICAR和AMPK在SGLT2抑制诱导的senolysis中的作用。 

已知免疫系统和免疫检查点因子-程序性细胞死亡-1 (PD-1)/PD-L1积极参与细胞衰老。此外，已知AMPK负性调节PD-L1的表达。因此，研究人员推测SGLT2抑制后AMPK的激活可能调节PD-L1的表达。果然，卡格列净抑制SGLT2显著降低了hfd喂养小鼠中先前升高的pd - l1阳性衰老细胞的数量。相反，卡格列净治疗后免疫细胞的抑制导致衰老细胞的增加，表明卡格列净的抗衰老作用部分是由免疫系统介导的。

 除了上述发现外，研究人员还指出，SGLT2抑制可以通过去除衰老细胞、改善身体活动和延长治疗动物的寿命来改善特定的衰老诱导的病理。总的来说，这些发现强调了SGLT2抑制作为一种有效的抗衰老策略在治疗衰老相关疾病中的临床潜力。 

Minamino教授分享了他的结论，他说:“在这项研究中，我们能够证明SGLT2抑制对糖尿病、动脉硬化、早衰和虚弱的改善，以及延长寿命。SGLT2抑制剂可能在未来应用于治疗各种衰老相关疾病，包括阿尔茨海默病。”