Cell子刊：伪剪接位点和隐剪接

贝勒医学院和合作机构的研究人员发现，蛋白质hnRNPM可以防止细胞在产生新蛋白质时出错，这有助于保持这一重要过程的完整性。

　　

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和合作机构的研究人员发现，一种名为hnRNPM的蛋白质有助于保护细胞制造蛋白质过程的完整性。hnRNPM的工作原理是防止细胞在将不同成分组合在一起从而产生新蛋白质时出错。在癌细胞中，hnRNPM的缺失会引发干扰素免疫反应，这表明这种蛋白可能具有临床应用前景。这一发现发表在《分子细胞》杂志上。

“合成蛋白质就像把一台机器的不同部件组装在一起。“如果在组装过程中，不属于机器的部分被合并到机器中，最终产品将无法实现其预期的功能，干扰细胞的正常工作，并可能导致疾病，”贝勒大学莱斯特和苏史密斯乳房中心的分子和人类遗传学以及分子和细胞生物学教授程崇辉博士说。“尽管有很多机会出现这样的错误，但细胞制造蛋白质的精确度很高。在这里，我们研究了是什么帮助细胞维持这一重要过程的完整性。”

当一个细胞需要合成一种蛋白质时，它首先从DNA中相应的基因获得指令。想象一条项链，项链上的珠子由空的绳子分开，这些绳子把珠子串在一起，就像DNA分子携带制造蛋白质的指令一样。珠子代表外显子，DNA分子的片段包含感兴趣的蛋白质的信息编码。珠子之间的线代表内含子，即分离外显子的DNA片段。内含子不为蛋白质本身编码，它们帮助指导调节基因表达的过程。

为了制造功能性蛋白质，细胞首先将包含在外显子和内含子中的DNA信息转录成mrna前分子。继续这个类比，细胞形成了一条pre-mRNA项链，其中有珠子(外显子)和串(内含子)。接下来，细胞将mRNA前链拼接在一起，去掉中间的内含子，从而形成mRNA项链。这个mRNA最终被翻译成一个功能蛋白。

研究人员研究了细胞如何防止外显子拼接过程中可能发生的错误，这可能导致mRNA分子异常。他们研究了剪接位点，即标记外显子剪接位置的片段。

伪剪接位点和隐剪接

“人类基因组的内含子比外显子长得多。这些长内含子包含许多小片段，称为伪剪接位点，与已知的正确剪接位点高度相似，”贝勒大学Dan L Duncan综合癌症中心的成员Cheng说。“如果在蛋白质合成过程中使用假剪接位点而不是正确的剪接位点，那么产生的mRNA将包含错误的指令——隐式剪接——这可能会改变正常的细胞功能。”

研究人员发现，尽管存在许多伪剪接位点，但由于RNA结合蛋白hnRNPM, RNA剪接准确而精确地发生。他们通过开发一种生物信息学管道发现了这一点，该管道从RNA序列的数据集中指定了神秘序列。

“我们发现hnRNPM优先与含有伪剪接位点的区域的内含子结合，”第一作者郑蓉博士说，她是Cheng实验室的研究生，当时正在从事这个项目。“当合成RNA分子时，它们的结合阻止或阻断了这些剪接位点的使用，从而防止了隐剪接，从而保持了该过程的完整性。”

研究小组还发现，在缺乏hnRNPM的情况下，隐剪接可以形成双链RNA (dsRNA)，这是引发干扰素免疫反应的已知因素。“低hnRNPM的肿瘤表现出增加的隐剪接、干扰素免疫反应和免疫浸润，”Cheng说。“这一发现表明，抑制hnRNPM或增强形成dsrna的隐外显子的剪接可能代表了激活癌症患者免疫的创新方法。”