阿片受体在肠道发育中的惊人作用

莱斯大学的研究人员揭示了阿片受体信号通路是肠神经系统(ENS)发育形成所必需的，这种以前未知的功能挑战了传统对阿片受体的理解，揭示了它们在疼痛管理和成瘾之外的意义。

　　

脊椎动物肠神经系统(ENS)是整个胃肠道(GI)内由肠神经元和胶质细胞组成的广泛而复杂的重要网络，监督胃肠道的基本功能如肠道运动和水分平衡。ENS被称为“第一个大脑”，因为它被假设为所有现存动物物种中第一个进化的神经系统。越来越多的证据表明，ENS通过在中枢神经系统(CNS)和微生物群之间建立双向连接，在微生物-肠-脑(MGB)轴中发挥桥梁作用。在早期发育过程中，ENS主要来源于肠神经嵴细胞(ENCCs)，需要在发育过程中充分发育、分化。在先天性巨结肠病(HSCR)等疾病中，ENCC发育的中断导致胃肠道中远端ENS的缺失，导致肠道运动障碍和/或巨结肠。ENS功能缺陷还可引起食管失弛缓症、慢性便秘和胃食管反流病，影响全球成人和儿童。

斑马鱼胚胎与人类有许多遗传相似性，斑马鱼的ENS和GI功能在很大程度上与哺乳动物一样保守，斑马鱼基因的保守性和ENS发育的快速、简单，使其成为阐明ENS发育的有吸引力的动物模型。在莱斯大学生物科学助理教授Rosa Uribe的带领下，研究小组利用斑马鱼早期ENS发育的scRNA-seq数据，用CRISPR技术选择性地从整个斑马鱼胚胎中移除或敲除单个基因，以观察这些基因改变如何影响肠道神经的形成。通过一系列实验确定了对肠神经系统（ENS）发育至关重要的12个基因——当它们被破坏时，会导致F0的ENS异常发育表型。他们还发现靶向编码阿片受体的基因oprl1和oprd1b的基因编辑斑马鱼存在严重的ENS发育缺陷，进一步的表型分析表明用基因编辑破坏阿片受体基因会导致斑马鱼胚胎肠道内的ENCC数量减少。靶向oprl1和oprd1b的基因编辑斑马鱼幼虫在ENS成熟过程中显示出EN神经化学编码的改变。研究证实阿片类信号通路是肠道神经发育形成所必需的，这种以前未知的功能挑战了传统对阿片受体的理解，揭示了它们在疼痛管理和成瘾之外的意义——阿片受体不仅与疼痛感知和成瘾有关，而且对肠道神经的发育形成也是不可或缺的。该团队的研究发表在5月29日的《PLOS ONE》期刊上。

研究小组的发现为理解消化系统健康和疾病开辟了新的途径。许多出生时肠道神经缺失的婴儿排便困难，而了解阿片类药物在肠道发育中的作用可能为先天性消化系统疾病的创新治疗铺平道路。这突出了研究对儿科医学的潜在影响。此外，该研究还发现了其他基因，如VGF，与胃肠道健康有关。在这一领域的进一步研究可以揭示更多关于基因、神经系统和消化功能之间复杂相互作用的见解。

作者表示:“当这些受体失活时，肠道神经元沿肠道的迁移和成熟被打乱。”这种破坏表明阿片信号通路在ENS发展中的关键作用。“我们的研究揭示了阿片受体功能的一个新方面，并强调了它们在肠道发育中的意想不到的作用。”“这可能对理解消化系统疾病产生深远的影响，并可能导致新的治疗方法。”“我们的发现令人难以置信，为肠道神经发育生物学研究开辟了一条全新的途径。”“对先天性、神经系统和代谢疾病的影响是巨大的。”