新研究推翻了结肠直肠肿瘤起源的流行理论

　　

由威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)领导的研究提供了新的证据，表明大多数结直肠癌始于肠道干细胞的丧失，甚至在致癌基因改变出现之前。该研究结果发表在5月29日的《发育细胞》(Developmental Cell)杂志上，推翻了结肠直肠癌发病的主流理论，并提出了在该病有机会形成之前进行诊断的新方法。

“结直肠癌是非常非常异质性的，这使得多年来很难对这些肿瘤进行分类，以便告知治疗，”威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学系肿瘤病理学教授和细胞和癌症病理生物学副主席、通讯作者Jorge Moscat博士说。这种异质性，即不同患者和同一肿瘤内结直肠肿瘤细胞的不同特征，使得治疗特别具有挑战性。

结直肠肿瘤可由两种类型的癌前息肉引起:常规腺瘤和锯齿状腺瘤。传统的腺瘤被认为是由位于肠隐窝底部的正常干细胞的突变发展而来，肠隐窝是肠内壁的凹坑状结构。另一方面，锯齿状腺瘤与一种具有胎儿特征的不同类型的干细胞有关，这种干细胞神秘地出现在隐窝的顶部。该领域的科学家将这些明显不同的肿瘤形成过程描述为“自下而上”和“自上而下”。

“我们想要确定这两种途径是如何真正开始的以及它们是如何进展的，这样我们就可以更好地理解它们随着癌症进展的异质性，”威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学系的肿瘤学病理学教授、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心的成员、共同通讯作者Maria Diaz-Meco博士说。这对锯齿状肿瘤尤其重要，医生有时会忽略这种肿瘤，因为它们最初是扁平的，后来可能会变成侵袭性癌症。

结直肠癌的真相

研究人员先前发现，两种来源的许多人类结直肠肿瘤都有异常低水平的非典型蛋白激酶C (aPKC)。这项新研究调查了aPKC基因在动物模型和培养的肠道类器官中失活时会发生什么。

“我们用自下而上和自上而下的理论来研究这个项目，但我们惊讶地发现，在aPKC基因失活后，两种肿瘤类型都表现出肠道干细胞的损失，”Moscat博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。

锯齿状腺瘤的特征性顶部干细胞只有在隐窝底部的正常干细胞死亡后才会出现，从而使整个隐窝的结构陷入混乱。“所以，传统癌症是自下而上的，锯齿状癌症也是自下而上的，”Moscat博士说。

这一发现为结肠直肠癌的发生提供了一个新的统一模型，其中肠隐窝损伤导致aPKC蛋白表达下降，随后隐窝底部正常干细胞的丢失。没有这些干细胞，隐窝细胞就不能再生。为了生存，这个结构可以在底部产生再生干细胞的替代群体，或者在顶部产生更多的胎儿样干细胞。这些替代细胞可能会导致癌症。Maria Diaz-Meco博士说：“如果我们能更好地了解aPKC蛋白表达是如何被调节的，我们就能控制和预防肿瘤的发展，也能更好地了解肿瘤的进展。”

该团队目前正在研究人类肿瘤不同阶段的aPKC表达模式，希望开发出可用于早期检测肿瘤、对患者进行肿瘤分类和开发更好治疗方法的分子测试。