NEJM：RNA抑制剂被证明安全有效地降低了血液中的胆固醇和甘油三酯水平

　　

西奈山研究人员领导的一项临床试验显示，一种小干扰RNA (siRNA)研究性疗法可以抑制参与脂蛋白代谢的基因，显著降低混合性高脂血症患者不同类型胆固醇和甘油三酯的水平。混合性高脂血症是一种脂肪在血液中积聚的疾病。

除了在临床试验中看到与安全性和有效性相关的有希望的初步结果外，西奈山的研究人员发现，基于RNA干扰(RNAi)的疗法zodasiran是一种潜在的有希望的选择，可以大幅减少一些致动脉粥样硬化脂蛋白，同时需要比传统疗法更少的给药频率。5月29日(星期三)，在法国里昂举行的欧洲动脉粥样硬化学会大会上，研究结果作为最新的临床试验发表，同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

Zodasiran(箭头制药公司)针对肝细胞中表达的一种叫做血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)的特定基因，这种基因在调节低密度脂蛋白(LDL)、非高密度脂蛋白胆固醇(一种测量血液中包括LDL在内的所有“坏”胆固醇的方法)和甘油三酯水平方面发挥作用。各种研究已经确定这些成分会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。

“我们的研究代表了ANGPTL3 RNA抑制剂的首批试验之一，具有持久的基因沉默和不频繁的给药等优势，”西奈山伊坎医学院医学(心脏病学)教授、西奈山卫生系统脂质和代谢主任Robert Rosenson医学博士说。“对于混合性高脂血症和低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇持续升高的患者，zodasiran可以在他汀类药物等传统疗法之外，扩大降低‘坏’胆固醇的机会，可能会给患者带来更有利的结果。”

混合性高脂血症的特点是血液中脂肪堆积，通常是遗传性的。有这种情况的人可能超重，更容易患前驱糖尿病或糖尿病。

在一项2b期全球试验(archs -2)中，204名患有混合性高脂血症的参与者接受了佐达西兰(50,100和200mg)和标准护理药物(包括他汀类药物)的背景治疗，研究人员观察到所有监测的血脂水平参数都有显著降低。其中包括与安慰剂相比，甘油三酯降低了54%至74%，低密度脂蛋白胆固醇降低了20%，非高密度脂蛋白胆固醇降低了36%，残余胆固醇降低了73%至82%。残余胆固醇测量“剩余”或残余极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒的数量。它是通过将高密度脂蛋白和低密度脂蛋白加起来，然后从个人的总胆固醇中减去这个总和来测量的。

残留胆固醇的减少尤其重要，因为这些残留物每粒含有的胆固醇可能是低密度脂蛋白的四倍。此外，先前的研究已经证明残余胆固醇升高与心血管疾病风险增加之间存在关联。西奈山的研究人员建议，基于先前的基因研究，zodasiran在他们的研究中证明的残余胆固醇减少的幅度可以转化为复发性主要心脏事件减少20%。

ARCHES-2研究还发现，佐达西兰能有效降低载脂蛋白B，这是一种在体内运输脂质的蛋白质，与高水平的心脏病风险增加有关。“与贝特酸盐和鱼油相比，佐达西兰可以降低载脂蛋白B，因此可能是一种更有希望降低心血管事件风险的潜在疗法，”Rosenson博士指出。

该研究在混合性高脂血症患者中的发现建立在先前使用evinacumab调节ANGPTL3的努力之上，evinacumab是一种针对ANGPTL3蛋白的全人源单克隆抗体，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者。“这是我们的论点，”Rosenson博士强调，“基于这些有希望的结果，进一步的研究是有必要的，以确定zodasiran的潜力，这是一种研究药物，通过针对所有脂蛋白部分的单一治疗，有可能降低大范围患者心血管事件的风险。”

该试验由箭头制药公司(Pasadena, CA)赞助。