探索DNA修复机制：XPD解旋酶如何检测和修复DNA损伤

维尔茨堡大学的研究人员发现了XPD蛋白是如何检测严重的DNA损伤并控制其修复的。

　　

遗传信息的保存不断受到内源性和外源性因素的挑战。保护遗传信息的重要性不言而喻。通用转录因子IIH (TFIIH)对转录和核苷酸切除DNA修复(NER)至关重要，是我们身体自身“DNA修复团队”之一；XPD解旋酶是TFIIH的核心组成成分，XPD的解旋酶功能是核苷酸切除DNA修复的关键步骤，与转录起始无关，XPD仅作为其他因子的支架。

像嗅探犬一样，NER检测出受损的标记区域，追踪受损的DNA，并招募其他修复蛋白来切除和替换有缺陷的部分。例如，XPD通过检测和修复紫外线损伤的DNA可预防皮肤癌的发展。维尔茨堡大学(University of Würzburg)的Caroline Kisker和Claudia Höbartner领导的研究团队关注的是XPD蛋白如何修复“链间交联”——这是已知的最严重的DNA损伤形式之一，可由环境毒素和工业化学品引起，链间交联导致DNA在细胞分裂过程中被错误地复制和读取，导致基因损伤，从而引发癌症。研究人员使用冷冻电子显微镜，首次发现了XPD蛋白是如何解开DNA的双螺旋结构、检测链间交联的缺陷位点、控制其修复的，他们构建了一个如何检测和去除损伤的模型。文章发表在新一期的《nature structural & molecular biology 》

使用冷冻电子显微镜，他们破译了XPD解旋酶作用中最神秘的步骤之一：双链DNA (dsDNA)的主动分离，XPD在接近DNA链间交联时的停滞。结构揭示了双链DNA是如何分离的，并揭示了活性双链DNA分离中Arch结构域的极不寻常的参与。结合突变和生化分析，他们确定了对解旋酶活性重要的不同功能区。令人惊讶的是，这些区域也影响核心TFIIH转位酶的活性，揭示了XPD在TFIIH构架中可能有尚未被发现的功能。

Kisker团队的员工Jochen Kuper说:“我们的研究结果为治疗各种癌症的新方法提供了基础。”“通过特异性地削弱癌细胞中的修复机制，如NER，我们可以显著提高药物的有效性。”在进一步的研究中，研究小组计划研究XPD如何检测各种其他类型的DNA损伤。