《Nature Genetics》独特的DNA测序技术证明人类细胞中的遗传镶嵌现象

　　

在欧洲分子生物学实验室(EMBL)的Jan Korbel和Max delbrck中心柏林医学系统生物学研究所(MDC-BIMSB)的Ashley Sanders领导的一项研究中，研究人员发现，大约每40个人类骨髓细胞中就有一个携带大量的染色体改变，例如拷贝数变异和染色体重排，而不会引起任何明显的疾病或异常。此外，来自60岁以上人群的细胞样本往往有更多的细胞具有这种基因组改变，这表明一种以前未查明的机制可能导致与衰老相关的疾病。这项研究发表在《Nature Genetics》杂志上。

海德堡EMBL基因组生物学部门的高级科学家和数据科学负责人Jan Korbel说:“这项研究强调，我们都是马赛克。即使是所谓的正常细胞也会携带各种基因突变。最终，这意味着我们身体中单个细胞之间的遗传差异比不同的人之间的遗传差异更多。”

Korbel和Max delbrck中心的组长Sanders都在研究遗传结构变异——人类基因组大部分的缺失、重复、倒位和易位——是如何导致疾病发展的。桑德斯解释说，在癌症领域，众所周知，基因突变会导致细胞生长失控，从而导致肿瘤的形成。“我们正在应用类似的概念来了解非癌性疾病是如何发展的，”她补充说。

这一发现得益于一种名为Strand-seq的单细胞测序技术，这是一种独特的DNA测序技术，可以揭示单细胞基因组的细微细节，而其他方法很难检测到这些细节。桑德斯是这项技术发展的先驱。作为博士研究的一部分，她帮助制定了序列测序方案，后来在科贝尔的实验室做博士后时，她和同事一起完善了这个方案。

与任何其他测序技术相比，链测序技术使研究人员能够以更高的精度和分辨率检测单个细胞的结构变异。这项技术带来了对基因突变的全新理解，现在正被广泛用于描述基因组特征，并帮助将研究结果转化为临床研究。

Sanders说:“我们刚刚认识到，与我们在教科书上学到的相反，我们体内的每个细胞都不具有完全相同的DNA。”

基因镶嵌现象很常见

这项研究是首次有人使用链序列技术来研究健康人DNA的突变。研究人员收集了从新生儿到92岁的不同年龄段的生物样本，并在84%的研究参与者中发现了位于骨髓中的血液干细胞的突变，这表明大的基因突变是非常普遍的。

Sanders说:“到目前为止，我们的基因组中有多少异质性尚未被发现，这真是令人惊讶。就我们如何定义正常的人类衰老以及它如何影响我们所患疾病的类型而言，这意味着什么，这是该领域的一个重要问题。”

该研究还发现，在60岁以上的人群中，携带遗传变异的骨髓细胞往往更丰富，特定基因变异或亚克隆群体比其他群体更常见。这些亚克隆的频繁出现表明它们可能与衰老有关。

但是，阻止亚克隆体增殖的机制是否会随着我们年龄的增长而失效，或者亚克隆体的扩张本身是否会导致衰老疾病，目前还不清楚，Korbel说：“未来，我们的单细胞研究应该能让我们更清楚地了解这些以前未被注意到的突变如何影响我们的健康，并可能导致我们的衰老。”